华法林作为临床上使用最为广泛的口服抗凝药,相关研究十分深入,但已知的影响因素只能解释华法林40～60%的个体化差异。相关研究表明肠道菌群可影响宿主代谢,因此肠道菌群或可影响华法林的体内处置过程。本文通过临床研究探寻华法林与肠道菌群间的相关性,并设计动物试验研究其药动学影响与机制,因新型口服抗凝药在临床上的使用率提高,而将达比加群、利伐沙班共同列入研究。目的基于“转运-代谢交叠”研究肠道菌群对口服抗凝药体内处置的影响及其机制。方法1、临床研究:设计纳入排除标准纳入患者,采集信息与粪便样本,对患者进行随访,并且根据患者INR在治疗范围内的时间百分比进行分组,应用16S扩增子测序技术分析不同组别患者间的肠道菌群差异。2、动物试验:（1）利用抗生素暴露建立肠道菌群失调大鼠模型。（2）应用16S扩增子测序技术,分析抗生素暴露对肠道菌群的影响。（3）不同组别大鼠分别灌胃给药华法林、达比加群酯、利伐沙班,设计采血点,应用高效液相技术与液质联用技术检测药物血药浓度,建立药-时曲线,进一步分析肠道菌群失调大鼠的药代动力学参数改变。（4）应用Western Blot及RT-PCR技术检测不同组别肠道菌群失调大鼠药物转运体P-gp及肝药酶CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4以及核受体PXR的表达改变。结果1、临床研究:共收集41例患者粪便样本与信息,随访后排除11例（包括失访患者以及符合排除标准的患者）,剩余30例纳入正式试验,包括稳定组患者15例,不稳定组患者15例,肠道菌群分析结果显示两组间群落比例与优势菌群存在显著差异,此外,华法林抗凝疗效较为不稳定的患者菌群功能富集程度低于疗效较为稳定的患者。2、动物试验:（1）利用阿莫西林治疗3天及7天,成功构建肠道菌群失调模型大鼠。（2）抗生素造模后大鼠肠道菌群群落丰富度与多样性下降,群落组成及菌群功能富集程度出现显著改变。（3）抗生素处理7天后的肠道菌群失调模型大鼠华法林生物利用度出现最大增高（相较对照组AUC增高115%,峰浓度Cmax增高74%）,抗生素处理3天组的大鼠华法林生物利用度也有所提高（相较对照组AUC增高17%,峰浓度Cmax增高6%）;抗生素处理3天的肠道菌群失调模型大鼠达比加群生物利用度出现最大增高（相较对照组AUC增高53%,峰浓度Cmax增高130%）,抗生素处理7天组的大鼠达比加群生物利用度却有显著的下降（相较对照组AUC降低11%,峰浓度Cmax降低44%）;抗生素处理3天和7天的肠道菌群失调模型大鼠利伐沙班生物利用度均有所增高,3天组大鼠相较对照组AUC增高10%,峰浓度Cmax增高21%,7天组大鼠相较对照组AUC增高5%,峰浓度Cmax增高59%。（4）抗生素处理3天后的大鼠肠道P-gp及肝脏肝药酶CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4表达相较对照组均有所下降,抗生素处理7天后的大鼠肠道P-gp表达相较对照组显著增加,而肝脏肝药酶CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4表达显著下降。结论肠道菌群群落组成与丰度的改变可在一定程度上影响肝药酶与药物转运体P-gp的表达,进而影响口服抗凝药（华法林、达比加群、利伐沙班）的转运与代谢,导致口服抗凝药体内处置差异,生物利用度改变,从而影响口服抗凝药的疗效,甚至诱发不良反应的发生。