目的糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(diabetes mellitus, DM)最重要和最常见的并发症之一,也是导致糖尿病患者死亡的最主要原因。根据Mo gens en分期法,DNⅢ期诊断标准为持续性微量白蛋白尿,1-6个月内2次24小时尿微量白蛋白排泄率为20-200ug/min (30-300mg/24h)。无任何干预的早期DN,5-10年后将发展为肾功能衰竭。因此DN治疗的关键在于早期的诊治,一旦当其发展到了临床蛋白尿期(Ⅳ期),肾损害则几乎不可逆转。目前西医规范疗法除了控制血糖、血压、血脂、抗凝等对症支持治疗方法外,尚无其他特效方法。近年来,中医药对DN的研究越来越受到学者的重视,许多研究表明中药复方能有效降低DN患者的蛋白尿并延缓DN的进展,保护肾功能。到目前为止DNⅢ期的中西医结合治疗存在以下问题：1、相当多的中西医结合治疗方案单纯依靠医生的临床经验,以主观性、随意性为主,未经过科学的方案制定RCT试验；2、少部分中西医结合治疗方案虽经过RCT试验,但存在随机化不严格、缺乏有效阳性对照药等问题,致使试验方案的有效性评价缺乏有力依据。因此,本研究旨通过大样本文献调研、循证医学分析及全国30所三甲医院知名糖尿病肾病专家问卷调查,得出一套糖尿病肾病Ⅲ期中西医结合个体化治疗优化方案,并进行规范临床试验以验证其对糖尿病肾病Ⅲ期的疗效及安全性,为进一步规范和指导糖尿病肾病Ⅲ期的中西医结合治疗用药提供依据。方法1、糖尿病肾病中医药临床治疗类文献调研以中国期刊全文数据库(CNKI)(1979-2009).万方数据库(1982-2009)、维普咨询中文科技期刊数据库(1989-2009)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1990-2009)、中文生物医学期刊数据库(CMCC/CMCI)(1994-2009)5大数据库为资料源,全面检索1984-2009年间公开发表的糖尿病肾病治疗类文献,使用Epidta双录入数据,全部数据导出至SPSS13.0软件进行统计分析。共检索出文献2300篇,进一步筛查文献,共筛查出我国糖尿病肾病Ⅲ期中医药/中西医结合研究临床治疗文献223篇,使用SPSS13.0软件进行计量学分析和聚类分析,统计出我国糖尿病肾病Ⅲ期常用中药及常用药对。2、2型糖尿病肾病Ⅲ期临床方案的专家咨询根据文献统计结果制作半封闭式、自填式调查问卷,以挂号信形式向全国18家三级甲等医院和3所医学院校中医药/中西医结合糖尿病肾病专家进行问卷调查。问卷回收后使用SPSS13.0软件进行计量学分析,统计糖尿病肾病Ⅲ期常见症状、常见证型、常用方剂等,总结出最佳治疗方案。3、2型糖尿病肾病临床方案的循证医学分析根据文献调研和专家问卷结果,选择六味地黄丸及桂附地黄丸为糖尿病肾病最佳中医药治疗药物,在维普咨询中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文生物医学期刊数据库(CMCC/CMCI)5大资料源中全面检索2000-2010年间以中文发表的六味地黄丸/汤及桂附地黄丸/金匮肾气丸/汤治疗早期糖尿病肾病的随机对照试验文献,按JADAD量表评价文献质量,采用Cochrane协作网提供的Revman4.2软件进行统计分析。以对其治疗糖尿病肾病Ⅲ期的有效性、安全性做出客观、可信的评价,为临床方案的制定提供依据。4、2型糖尿病肾病Ⅲ期中西医结合个体化治疗优化方案的临床研究根据前期文献调研、专家问卷调查及循证医学统计结果,最终确定以ACEI/ARB联合六味/桂附地黄丸为特点的中西医结合个体化治疗优化方案。按照规范临床试验设计要求,设计多中心、随机、开放、平行、阳性对照,优效性验证临床试验,评价中西医结合个体化治疗优化方案对糖尿病肾病Ⅲ期的疗效及安全性。结果1、糖尿病肾病中医药/中西医结合研究临床治疗类文献的研究方向分析结果共检索出糖尿病肾病中医药/中西医结合研究临床治疗类文献2300篇,其中涉及临床经验或个案类文章196篇,病因病机研究类53篇,辨治疗类58篇,各中医治法治疗类117篇,自拟方及成方治疗类613篇,中成药和单味中药治疗类563篇,中药联和ACEI/ARB研究类700篇。中药联和ACEI/ARB研究类文献起步最晚,但发展迅速,已经成为我国目前糖尿病肾病中医药/中西医结合研究热点。2300篇文献中包含临床对照性文献RCT1721篇(63%),对所有文献进行JADA评分,其中0分180篇(10.46%),1分1393篇(80.94%),2分23篇(1.34%),3分105篇(6.10%),4分13篇(0.76%),5分5篇(0.29%),6分2篇(0.11%),高质量的RCT研究较少。2、中医药治疗糖尿病肾病Ⅲ期用药规律分析结果共检索出我国糖尿病肾病Ⅲ期中医药/中西医结合研究临床治疗文献223篇,其中涉及138味中药,用药频次统计前10位的由多到少分别为黄芪(9%)、丹参(6.4%)、山茱萸(4.8%)、山药(4.7%)、生地黄(4.3%)、川芎(3.5%)、茯苓(3.4%)、当归(2.9%)、益母草(2.9%)、大黄(2.3%)。药类频次统计显示,益气药居于首位(20.7%),活血(19.9%)、养阴(9.6%)、收涩(8.6%)、清热药(8.3%)也占了较大比重。药物聚类分析显示,治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期常配伍使用的药物有以下几类：①益气活血类：黄芪、丹参。②破血逐瘀类：大黄、水蛭。③活血化瘀类：川芎、当归、赤芍、红花、桃仁、地龙,为桃红四物汤的部分组成；④滋阴补肾类：山茱萸、山药、茯苓、熟地黄、泽泻、牡丹皮,为六味地黄丸的全部组成。3、2型糖尿病肾病Ⅲ期临床方案专家咨询结果参与问卷调查的23位专家普遍认为糖尿病肾病临床症状复杂,出现频次前10位由高到低依次为：乏力22次(95.7%)、腰酸18次(78.3%)、夜尿频多13次(56.5%)、泡沫尿12次(52.2%)、口干11次(47.8)、视物模糊10次(43.5%)、头晕9次(39.1%)、大便时稀9次(39.1%),气短8次(34.8%),浮肿8次(34.8%)；病性频次分布前3位依次为气虚(100%)、血瘀(91.3%)和阴虚(78.3%)；证型以复合证型为主,常见证型前3位依次为气阴两虚(16.2%)、气阴两虚夹瘀(8.8%)、脾肾气虚(8.8%)；参与调查的23位专家中有22位认为中西医结合治疗糖尿病肾病Ⅲ期效果最好,1位专家认为单纯中医药治疗糖尿病肾病Ⅲ期效果最好；临床方剂选择方面,以六味地黄丸为基础方加减出现的频次最高(30.6%)。4、2型糖尿病肾病临床方案的循证医学分析结果共检索到相关临床观察文献92篇。剔除不符合纳入标准的文献,共筛查出10篇六味地黄丸/汤类文献,2篇桂附地黄丸/金匮肾气丸/汤类文献,由于后者文献数量较少,故仅对六味地黄丸/汤类治疗糖尿病肾病Ⅲ期文献进行META分析。采用Jadad质量评分法,10篇文献均为1-3分,共包括558例患者,有3篇对六味地黄丸/汤与基础治疗进行UAER下降值的组间统计学分析,5篇对六味地黄丸/汤联合ACEI/ARB类与ACEI/ARB类进行UAER下降值的组间统计学分析,2篇对六味地黄丸/汤与ACEI/ARB类进行UAER下降值的组间统计学分析。经META分析后,三组六味地黄丸/汤治疗早期糖尿病肾病的疗效均优于对照药物(P<0.00001,95%C1分别为25.71～28.88,52.61-64.62,13.11～29.35),显示六味地黄丸/汤对糖尿病肾病Ⅲ期有较好疗效。倒漏斗图显示小部分不对称,可能与发表偏倚及临床试验设计有关。5、2型糖尿病肾病Ⅲ期中西医结合个体化治疗优化方案的临床研究结果共60例糖尿病肾病Ⅲ期患者加入试验,全部符合2型糖尿病及糖尿病肾病Ⅲ期诊断,尿微量白蛋白排泄率36.0-297.4mg/24h,平均(131.41±71.96mg/24h),中医辨证分型阴虚型50例,阳虚型10例,随机分为对照组31例,试验组29例。经12周治疗后,在主要疗效评价指标24小时尿微量白蛋白排泄率(UAER)下降程度方面,中西医结合治疗组与对照组相比,差异均具有显著性(f=4.997,P=0.029)。在次要评价指标方面,24小时尿蛋白定量(TPU)、单次尿白蛋白／肌酐比值(A/C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)4个指标中西医结合治疗组下降水平平均数高于对照组,空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)下降水平均数对照组高于中西医结合治疗组,但6个指标对比中未出现统计学差异(P>0.05)。在中医证候评分方面,治疗4周后中西医结合治疗组中医证候评分下降程度与对照组相比开始出现统计学差异(f=9.826,P=0.003),并一直保持到试验结束(治疗8周后f=8.533,P=0.005,治疗12周后f=14.75,P=0.000),其中腰膝酸软(f=6.693,P=0.012)、脘腹胀(f=16.791,P=0.000)、头身困重(f=8.073,P=0.006)、腰背痛(f=6.741,P=0.012)、浮肿(f=5.240,P=0.0026)5个子条目分数下降程度有统计学差异。结论本研究通过文献调研、专家问卷调查及循证医学分析,结合罗仁教授多年临床经验,确定以ACEI/ARB联合六味/桂附地黄丸为特点的中西医结合个体化治疗方案。并通过随机、开放、平行、阳性对照试验,证实了相较西医规范疗法,以ACEI/ARB联合六味/桂附地黄丸为特点的中西医结合个体化治疗方案能更加有效地降低早期糖尿病肾病患者24小时尿微量白蛋白排泄率,改善患者临床不适症状,提高患者生活质量,同时未发现不良反应及实验室指标损害。可进一步推广应用,为进一步规范和指导糖尿病肾病Ⅲ期的中西医结合治疗用药提供依据。