【摘 要】
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背景和目的放射治疗作为一种常用的肿瘤治疗方式,其疗效取决于放射治疗处的放射敏感性。然而在放疗期间,肿瘤乏氧微环境往往会限制活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的产生,导致其产生含量通常不足以有效抑制癌细胞的生长。由于肿瘤部位的代谢活性高且富含葡萄糖,葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase,GOD）可以将肿瘤部位的葡萄糖氧化为葡萄糖酸与过氧化氢（Hydrogen p
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背景和目的放射治疗作为一种常用的肿瘤治疗方式,其疗效取决于放射治疗处的放射敏感性。然而在放疗期间,肿瘤乏氧微环境往往会限制活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的产生,导致其产生含量通常不足以有效抑制癌细胞的生长。由于肿瘤部位的代谢活性高且富含葡萄糖,葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase,GOD）可以将肿瘤部位的葡萄糖氧化为葡萄糖酸与过氧化氢（Hydrogen peroxide,H2O2）,H2O2继续被分解成为ROS,该方式已经成为肿瘤治疗的重要方法。介孔二氧化硅（Mesoporous silica nanoparticles,MSN）是一种优良的药物载体,具有比表面积大、孔径可调、负载率高、生物相容性好等优点,可以有效的将生物大分子传递到肿瘤部位。在本研究中,我们设计了一种能够实现酶促级联催化的介孔二氧化硅纳米药物:以合成的MSN为载体,用血红素和GOD加以装饰,最终合成GOD@Hemin-MSN纳米药物。其中的GOD将肿瘤部位的葡萄糖氧化为H2O2,血红素将H2O2分解为ROS,产生级联反应,协同实现基于氧化应激调控的化学动力学治疗,同时初步探究其在增强放射治疗效果中潜在的作用机制。研究方法通过化学合成,制备具有均一孔径的介孔二氧化硅载体;通过配体交换法,将血红素修饰于MSN;最后通过物理吸附法装载GOD,制得级联催化的纳米药物（GOD@Hemin-MSN）。通过透射电镜照片以及Zeta电位的测定,对GOD@Hemin-MSN纳米药物的形貌结构进行表征;通过TMB溶液氧化变色实验,检测GOD@Hemin-MSN纳米药物的类过氧化氢酶性质;通过体外细胞毒性实验、A549肿瘤细胞的侵袭与划痕实验、ROS活性氧的检测等实验,验证GOD@Hemin-MSN纳米药物体外抗癌以及放疗增敏的效果;通过健康小鼠的组织学分析、血液学分析,验证GOD@Hemin-MSN纳米药物的体内相容性;通过对荷瘤小鼠给药GOD@Hemin-MSN纳米药物与放射照射同时治疗,与空白组做对比,进行肿瘤部位的免疫荧光染色,探究其抑癌效果。研究结果通过扫描电镜及粒径分析结果可得,制得的GOD@Hemin-MSN纳米药物是平均粒径为190 nm的球型结构。TMB溶液变色实验验证GOD@Hemin-MSN纳米药物具有类过氧化物酶活性。细胞毒性实验结果显示GOD@Hemin-MSN纳米药物具有良好的生物相容性,对正常细胞的毒性低;联合放射治疗后A549肿瘤细胞存活率不足40%且对A549肿瘤细胞的迁移侵袭行为有明显的抑制作用。在体内实验中,GOD@Hemin-MSN纳米药物在健康小鼠体内具有良好的体内相容性,与放射治疗的联合作用显示出对A549荷瘤小鼠具有显著的抗肿瘤作用,抑瘤率达91.5%,肿瘤部位的免疫荧光染色结果表明GOD@Hemin-MSN纳米药物联合放射治疗对肿瘤具有明显的杀伤作用。研究结论本研究合成的具有类过氧化物酶活性的GOD@Hemin-MSN纳米药物可以被输送到A549肿瘤细胞,氧化葡萄糖产生大量的H2O2,生成的H2O2将转化为大量的ROS,加强放射治疗,达到抑制肿瘤生长的效果。
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