2型糖尿病（Type 2 diabetes,T2D）是一种严重影响人类生活质量的慢性疾病。现在治疗糖尿病的药物虽然较多,但因有较大毒副作用而使其应用受到限制。功能性发酵食品对糖尿病等慢性疾病的防治作用逐渐受到关注,研究表明益生菌与发酵乳具有多种生物学活性。酸马奶是一种由乳酸菌与酵母菌共同发酵的功能性含醇发酵乳,系统研究酸马奶对T2D的作用及其生物学机制具有重要的科学意义与应用价值。本研究采用从内蒙古传统酸马奶中分离出的瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）C57与马克思克鲁维酵母（Kluyveromyces marxianus）W32菌株发酵制备发酵马奶,研究其对T2D小鼠的改善作用,从中分离纯化并鉴定了具有二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV）抑制活性的小分子肽Phe-Pro-GlyGly-Pro（FPGGP）与Ile-Ala-Phe-Pro（IAFP）。进一步通过人肝癌细胞（Hepg2）信号通路的研究,阐明了活性肽改善胰岛素抵抗的作用机制。1.发酵马奶对T2D小鼠的降糖作用发酵马奶灌胃T2D小鼠8周后,T2D小鼠的食物摄入量显著下降,空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）由21.04±5.36 mmol/L降为11.68±2.89mmol/L,与对照组21.63±3.37 mmol/L相比,降糖效果显著。胰岛素耐量（Insulin tolerance test,ITT）与口服葡萄糖耐量（Oral glucose tolerance test,OGTT）与对照组相比均有显著改善。空腹血清胰岛素（fasting plasma insulin,FINS）浓度显著升高,下调结肠中二肽基肽酶-Ⅳ的分泌量,回肠中胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1,GLP-1）含量显著提升,胰岛素抵抗指数（HOMA-R）显著下调,β细胞功能指数（HOMA-β）显著升高。2.活性肽的分离与纯化分离纯化并鉴定出两条具有DPP-Ⅳ抑制活性的肽Phe-Pro-Gly-GlyPro（FPGGP）与Ile-Ala-Phe-Pro（IAFP）。经研究确定FPGGP、IAFP半抑制浓度分别为1.217±0.14 m M和1.207±0.22 m M。酶抑制动力学显示FPGGP为非竞争性抑制,而IAFP为竞争性抑制。通过分子对接显示两条肽段均结合于DPP-Ⅳ的S1疏水口袋附近。3.活性肽对Hepg2细胞胰岛素抵抗的信号通路研究FPGGP与IAFP对胰岛素抵抗模型细胞Hepg2的活性无抑制作用,可显著改善细胞的葡萄糖消耗与葡萄糖摄取。通过调节AKT/m TOR信号通路改善Hepg2细胞的胰岛素抵抗。