为实现对恶性肿瘤的有效控制,在不同药物,不同疗法之间寻求有效的联合使用方案是可行的途径之一。基因工程腺病毒(亦称条件复制腺病毒CRADs)和肿瘤新生血管抑制剂这两种药物的疗效是肯定的。CRADs,作为一种基因缺陷腺病毒,能够利用正常细胞与肿瘤细胞间P53功能状态的不同,选择性地在肿瘤细胞中生长,造成肿瘤细胞裂解死亡 [1];但是P53为野生型的肿瘤细胞,病毒复制受到限制[2]。而在另一方面,CRADs还可以通过E1A----P53----BAX途径诱导肿瘤细胞的凋亡[2]。因而,当涉及到P53野生型肿瘤细胞的治疗时,如何发挥基因重组腺病毒的凋亡诱导作用,就成为一个很有价值的研究课题。TNP470,作为一种肿瘤新生血管抑制剂,通过竞争性抑制ECs的VEGF受体来阻断新生血管的形成[3]。最近发现,TNP470也可直接作用于离体肿瘤细胞,通过上调BAX表达水平诱导凋亡而实现对肿瘤的抑[4];但肿瘤受抑制所需的TNP470浓度,远远超过了荷瘤生物体可以承受的安全限[5]。尽管如此, 这一发现仍引起了广泛而持续的关注。本实验旨在研究基因工程腺病毒与TNP470联合应用对小鼠肝脏高转移皮下肿瘤模型的协同治疗作用,在诱导凋亡这一方面探讨这种协同作用可能存在的机制,并寻求较佳的联合使用方案。本研究采用雄性615小鼠84只,随机分为7组(CRADs组,TNP470组,4个不同方案的联合用药组,生理盐水对照组),皮下注射小鼠高转移肝癌细胞建立肿瘤模型,各组小鼠均均接受相应药物瘤内注射进行治疗,疗程20天;疗程结束后通过瘤重,小鼠存活率,肿瘤细胞凋<WP=5>亡率反映治疗效果;免疫组化法检测各组肿瘤细胞胞浆内bax水平。实验结果:各治疗组瘤重均值与对照组相比均呈显著性抑制(P<0.01);除外CRADs组,各治疗组与对照组相比肿瘤细胞凋亡率以及BAX阳性率均增高,有显著性差异(P<0.01);短间隔联合用药组(隔日轮替方案)瘤重均值为1.03±.32克, bax阳性率为0.85±0.06, 与单药组、长间隔联合用药组相比,均呈显著性差异(P<0.01)。结论:TNP470与CRADs对于肿瘤的治疗存在协同作用,其机制在于二者联合应用提高了胞浆内bax浓度,从而促进了肿瘤细胞的凋亡;具体途径在于TNP470对CRADs上调BAX表达作用的放大效应;隔日轮替方案使用CRADs(108 颗粒,Qd)和TNP470(60mg/kg,Qd)为理想的联合用药方案。TNP470所涉及到的细胞内信号传递系统,应该成为下一步研究的重点之一。