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目的儿童激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephritic syndrome,SRNS),发病机制复杂,足细胞基因突变学是目前较为明确机制之一,且部分对强化免疫抑制治疗有效,故本研究将对存在基因突变SRNS患儿的临床资料进行归纳分析,为临床早期诊断及精准治疗提供参考。此外,目前SRNS的临床治疗困难,常需联合免疫抑制剂治疗,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)是一种传统的免疫抑制剂之一,因其免疫抑制作用较强,价格低廉,目前广泛应用于频复发型肾病综合征(frequently relapse nephritic syndrome,FRNS)治疗,但其对SRNS的确切有效率及安全性仍有争议,故本研究通过回顾性分析大剂量CTX静脉冲击治疗儿童SRNS的临床疗效,为临床用药提供理论依据。方法采用回顾性研究,收集2012年1月至2019年1月于西安市儿童医院肾脏科住院,接受大剂量CTX冲击治疗的SRNS患儿31例及存在基因突变4例SRNS患儿(未包含于前述的31例患儿中)的临床资料,应用统计学方法分析SRNS患儿CTX的治疗效果,并分析存在基因突变SRNS患儿的临床特点。结果1.SRNS患儿大剂量CTX静脉冲击疗效研究结果:(1)31例SRNS患儿发病年龄、性别、临床及病理分型:发病年龄1.17~12.75岁,男女之比为2.1:1,单纯型肾病20例(64.5%),肾炎型肾病11例(35.5%);31例患儿均为初始耐药型SRNS;31例SRNS患儿中有28例行肾脏病理检查,病理类型:微小病变(minimal change disease,MCD)8例(28.6%),系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis,MsPGN)13例(46.4%),局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FsGS)4例(14.3%),膜性肾病(membranous nephropath,MN)1例(3.6%),毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis,EPGN)2例(7.1%)。(2)接受CTX治疗后的31例SRNS患儿中,12例患儿尿蛋白转阴,2次疗程后尿蛋白转阴患儿4例,3次疗程后尿蛋白转阴患儿有3例,4次疗程后尿蛋白转阴患儿有2例,5次疗程后尿蛋白转阴患儿有1例,6次疗程后尿蛋白转阴患儿有2例。(3)CTX冲击结束后31例中12例完全缓解,9例部分缓解,10例无效,总体有效率67.7%。单纯型肾病有效率65%,肾炎型有效率72.7%,两者相比差异无统计学意义(P>0.05);不同病理类型缓解情况:MCD 8例中6例缓解,FSGS 4例均缓解,MSPGN 13例中9例缓解,EPGN 2例均缓解,MN 1例未缓解。(4)不良反应:胃肠道反应、肝功能损害及高血压,胃肠道反应最为常见,不良反应发生率为23%。2.SRNS患儿基因突变结果:(1)4例存在基因突变的SRNS患儿一般资料:1.9-8.7岁,男女比例为3:1,临床分型以原发单纯型为主(3/4例)。4例中3例肾脏病理为FSGS,1例未行肾穿。(2)基因突变情况:1例存在WT1突变:外显子9上c.1384C>T(p.R462W),为错义突变,属于新生突变。1例存在COL4A5基因突变:外显子27上c.2078G>A(p.Gly693Glu),为错义突变,突变来源于母亲,后对该患儿父亲、母亲及妹妹进行了突变位点验证,发现母亲及妹妹在相同位点发生了杂合突变,结合患儿病史特点及基因报告,最终确诊为Alport综合征。1例存在LAMB2基因突变:外显子27上c.4370G>A(p.R1457Q)及外显子22上c.3325G>A(p.E1109K),两者为错义突变,前者来源于母亲,后者来源于父亲;1例检测出SMARCAL1基因突变:内含子7上c.1334+1G>A剪切突变及外显子15上c.2303_c.2327delGCCAGCAGTTCCAACTGTCGGAGAG(p.C768Cfs*36),前者为剪切突变,来源于母亲,后者为框移突变,来源于父亲,结合患儿病史特点及基因报告,最终确诊为Schimke免疫-骨发育不良(schimke immuno-osseous dysplasia,SIOD)。(3)随访:随访时间(2.3±0.7)年,存在LAMB2基因突变的1例患儿失访。存在WT1突变的患儿于病程的第3年因肾功能衰竭及难治性高血压而死亡。存在SMARCAL1突变患儿于病程的第1年末出现了肾功能衰竭,于病程第2年放弃治疗,最终因肾功能衰竭恶化而于家中死亡。存在COL4A5突变的1例患儿目前病情稳定,还在随访中。结论1.大剂量CTX冲击治疗SRNS患儿起效时间相对较早,近期疗效显著,安全性好,且价格低廉,CTX作为传统的免疫抑制剂之一,仍可作为SRNS患儿的一线治疗药物。2.对于已确诊为SRNS的患儿应尽早行基因诊断,以利于早期诊断、指导治疗及预测预后,避免激素和免疫抑制剂的过度使用。