【摘 要】
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结核病（tuberculosis,TB）是一种在全世界广泛流传的慢性传染病,是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）感染引起的。卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin,BCG）是一株减毒活疫苗,对成人TB的保护力不佳。药物化疗仍是治疗TB的主要手段,但是存在疗程长、副作用大等问题。治疗性疫苗诱导的免疫应答有助于清除Mtb的潜伏感染。因此,新
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结核病（tuberculosis,TB）是一种在全世界广泛流传的慢性传染病,是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）感染引起的。卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin,BCG）是一株减毒活疫苗,对成人TB的保护力不佳。药物化疗仍是治疗TB的主要手段,但是存在疗程长、副作用大等问题。治疗性疫苗诱导的免疫应答有助于清除Mtb的潜伏感染。因此,新型TB治疗性疫苗的研发将有助于TB的防治。抗原85B（antigen 85B,Ag85B）是研究较多的TB疫苗候选抗原之一,以Ag85B为基础的亚单位疫苗和DNA疫苗对Mtb感染动物有免疫治疗潜能。耻垢分枝杆菌（Mycobacterium smegmatis,Ms）具有免疫佐剂的特点,作为疫苗载体广泛应用。本研究分别构建了胞浆表达Ag85B的rMs-Ag85B菌株、分泌表达Ag85B的rMs-s Ag85B菌株,研究了其生物学和免疫学特性,评价了两种rMs菌株对Mtb感染小鼠的免疫治疗效果。结果显示,成功构建了胞浆表达Ag85B的rMs-Ag85B和分泌表达Ag85B的rMs-s Ag85B菌株。与Ms相比,在静置培养条件下,两株rMs菌株在7H9完全培养基和苏通培养基中的生长减缓,而在振荡培养条件下rMs菌株的生长无明显变化。rMs-Ag85B的生物被膜生成量显著减少。为了研究rMs的免疫学特性,rMs-Ag85B和rMs-s Ag85B经皮下免疫BALB/c小鼠,间隔2 w免疫2次,末次免疫后6 w检测免疫相关指标。结果显示,rMs-Ag85B和rMs-s Ag85B皮下免疫均可诱导较高的体液免疫应答。与Ms免疫小鼠比,rMs-Ag85B免疫可提高小鼠脾细胞中Th1/Th2型细胞因子的分泌水平,促进TNF-α、IL-6炎症因子的分泌;而rMs-s Ag85B免疫仅可诱导小鼠Th1型细胞免疫应答呈升高趋势,脾细胞中TNF-α、IL-6炎症因子的分泌也呈增加趋势。结果显示rMs-Ag85B及rMs-s Ag85B免疫小鼠肺组织中Th1/Th2/Th17型细胞因子转录水平较Ms组呈下降趋势,TNF-α、IL-6的转录水平显著下降。相比于Ms免疫组,rMs-Ag85B免疫可显著诱导肺组织中的IL-1β和i NOS的转录上调,但rMs-s Ag85B免疫组无明显变化。最后,建立Mtb H37Ra呼吸道感染小鼠模型,评价rMs-Ag85B及rMs-s Ag85B疫苗的免疫治疗效果。ELISA结果显示,与Ms组相比,两种rMs均可诱导Mtb感染小鼠体液免疫应答水平升高,且rMs-Ag85B的效果优于rMs-s Ag85B。流式细胞术结果显示rMs-s Ag85B免疫治疗可提高Mtb感染小鼠脾脏CD4+及CD8+T细胞的比例,rMs-Ag85B免疫治疗可提高Mtb感染小鼠CD4+T细胞分泌IFN-γ的比例。ELISPOT结果显示两种rMs免疫治疗均可诱导Mtb感染小鼠脾脏分泌IFN-γ的细胞频数增加。rMs-Ag85B免疫治疗可诱导Mtb感染小鼠脾细胞Ag85B抗原特异性的Th1/Th2细胞因子和TNF-α、IL-6炎症因子分泌水平显著增加。两种rMs免疫治疗Mtb感染小鼠均在一定程度上促进肺组织中T细胞的聚集,但对Mtb感染小鼠肺部炎症因子转录水平变化显著不同。两种rMs免疫治疗均可在一定程度上缓解Mtb感染引发的肺组织病理损伤,并且肺脏的Mtb荷菌数有下降趋势,rMs-s Ag85B免疫治疗降低脾脏Mtb荷菌数的效果更显著。综上所述,rMs-Ag85B及rMs-s Ag85B菌株在静置培养条件下生长变慢,rMs-Ag85B菌株生物被膜形成减少。这两株rMs免疫治疗可诱导小鼠产生较高的体液免疫、Th1/Th2型细胞免疫应答及炎症应答;在一定程度上可减轻Mtb感染引起的病理损伤,对Mtb感染小鼠具有免疫治疗效果。因此,rMs-Ag85B及rMs-s Ag85B可用于Mtb治疗性疫苗的进一步研究。
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