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目的:初步探讨奥拉米特(Orazamide)对异烟肼(isoniazid,INH)联合利福平(rifampicin,RFP)所致药物性肝损伤的治疗作用及其可能机制。方法:选取60只SPF级雄性KM小鼠,体重20~22g,按体重随机分为6组(n=10):空白组、模型组、谷胱甘肽组、奥拉米特低、中、高剂量组。除空白组外所有组小鼠均给予异烟肼(75mg/(kg·d))+利福平(75mg/(kg·d))连续灌胃14d,从第15d开始,谷胱甘肽组给予谷胱甘肽78mg/(kg·d),奥拉米特低、中、高剂量组分别给予奥拉米特80mg/(kg·d)、160mg/(kg·d)、320mg/(kg·d)连续灌胃14d,空白组和模型组给予等容量生理盐水灌胃。28d后处死各组小鼠,摘眼球取血,并取肝脏。全自动生化分析仪检测小鼠血清肝功能。HE染色光镜下观察小鼠肝脏组织病理学改变。全自动生化分析仪检测小鼠肝匀浆SOD、GSH-Px活力和MDA含量。ELISA法检测小鼠肝脏匀浆中TNF-α、IL-1β、CYP450酶的水平。PCR法检测小鼠肝脏匀浆Bsep mRNA、Ntcp mRNA的表达水平。结果:(1)血生化结果:对比空白组,模型组TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、TBA水平明显升高(P<0.01);对比模型组,药物治疗组TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、TBA水平明显降低(P<0.01),以高剂量组降低最明显(P<0.01)。(2)HE染色结果:空白组HE染色肝细胞结构及汇管区结构正常;模型组出现肝细胞空泡变性、坏死,汇管区可见胆管扩张、炎症浸润;予以药物治疗后细胞变性坏死、胆管扩张、炎症浸润有不同程度改善,以高剂量组和谷胱甘肽组改善最明显。(3)肝组织生化结果:对比空白组,模型组肝脏匀浆中SOD、GSH-PX含量明显降低(P<0.01),而MDA含量则明显升高(P<0.01);对比模型组,药物治疗组SOD、GSH-Px含量显著升高(P<0.05),MDA含量则明显降低(P<0.05),以谷胱甘肽组SOD、GSH-Px含量降低最明显(P<0.01),以高剂量组MDA含量降低最明显(P<0.01)。(4)ELISA结果:对比空白组,模型组血清TNF-α、IL-1β、CYP450水平明显升高(P<0.01);对比模型组,药物治疗组TNF-α、IL-1β、CYP450酶水平降低(P<0.05),以高剂量组降低最明显(P<0.01)。(5)PCR结果:对比空白组,模型组Bsep和Ntcp mRNA的表达水平明显降低(P<0.01);对比模型组,药物治疗组Bsep和Ntcp mRNA的表达水平明显升高(P<0.05),以高剂量组升高最明显(P<0.01)。结论:1.奥拉米特对异烟肼联合利福平诱导的肝损伤有治疗作用。2.治疗机制可能涉及抑制氧化应激反应、减少炎症因子释放、下调CYP450的表达、促进胆汁酸代谢。