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目的:帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是中老年常见的神经变性病,流行病学研究显示,PD的发生与恶性肿瘤的发病率相悖,帕金森患者肺癌、结肠癌等多种癌症的发病率较普通人群明显下降,提示有PD倾向的个体反而有较强的癌症抵抗力。另一方面癌症又与PD有密切联系,PD的某些致病基因Parkin、PINK1、SNCA同时与卵巢癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的发病密切相关。而且,PD患者癌症患病率显著下降。PD患者是具有高炎症倾向的个体,其外周免疫长期处于激活状态,患者外周血炎症因子的分泌显著增高,其外周免疫细胞上多种炎症相关受体包括抗原提呈基础蛋白MHCII过多表达等,均提示PD患者外周免疫的异常激活。另一方面,已发现PD的很多致病基因积极参与炎症通路和体内炎症的内稳态,此外,PD患者的基因组测序结果显示,24个基因位点可能导致PD发病风险,其中14个位点均被证实参与了免疫炎症调控。综上所述,PD患者的高炎症倾向体质是帕金森发病机制的一部分,高炎症倾向的个体,在接受外界恶变刺激的情况下,产生过度炎症反应,虽可阻止肿瘤的发生,但却引起了脑内的神经变性损伤。本研究以DBA/1小鼠模拟高炎症个体,给予致癌剂二乙基亚硝胺（DEN）进行恶变刺激,与普通野生鼠（C57BL/6）相比,虽肿瘤发生率降低,但脑内多巴胺能神经元的损伤却显著升高。并通过给予CTLA-4及PD-1抑制剂强化了以T细胞为主的炎症反应,导致肿瘤发生率减少,而多巴胺神经元死亡和神经变性增强。提示了高炎症、肿瘤、神经变性三者密切的关系,以及操纵炎症对于另两者转归的深刻影响。研究方法:本研究第一部分:将小鼠随机分为DBA/1小鼠未处理组（DBA组）、C57BL/6小鼠未处理组（C57组）、DBA/1小鼠接受致癌剂DEN诱导组（DD组）和C57BL/6小鼠接受致癌剂DEN诱导组（CD组）,通过ELISA检测小鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-10和IL-4水平,通过HE染色检测各组小鼠肿瘤发生率,使用IBA-1和i NOS标记M1型小胶质细胞,IBA-1和Arg1标记M2型小胶质细胞,通过免疫荧光染色检测各组小鼠脑组织黑质区小胶质细胞激活,通过流式细胞术检测各组小鼠外周血中T细胞活化相关因子CD4、CD28、MHCII、CTLA-4和PD1水平,通过免疫组化检测各组小鼠脑组织黑质区T细胞活化相关蛋白CD4、CD28、MHCII、CTLA-4和PD1表达水平,通过ELISA检测各组小鼠脑组织炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-10和IL-4水平,通过Western blot和免疫荧光检测各组小鼠脑组织黑质区血脑屏障通透性相关蛋白ZO-1、Claudin-5和Occludin蛋白表达水平,通过TUNEL染色观察各组小鼠脑组织黑质区神经元凋亡水平,通过TH免疫荧光染色检测各组小鼠多巴胺神经元数量。本研究第二部分:提取各组小鼠脾脏T淋巴细胞,体外培养24 h后,通过ELISA检测细胞上清液炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-10和IL-4水平,C57BL/6小鼠脑组织活组织切片制备中脑脑片,用T细胞培养上清液培养脑片,培养48 h后,通过TUNEL染色检测各组小鼠T细胞上清培养脑片多巴胺神经元凋亡水平,通过TH免疫荧光染色检测各组小鼠T细胞上清培养脑片多巴胺神经元数量,通过免疫荧光染色检测各组小鼠T细胞上清培养脑片小胶质细胞激活标志物Iba-1和MHCII水平,通过ELISA检测各组小鼠T细胞上清培养脑片炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-10和IL-4水平,通过q RT-PCR检测各组小鼠T细胞上清培养脑片炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-10和IL-4 m RNA表达水平,通过Western blot检测各组小鼠T细胞上清培养脑片炎症相关蛋白TLR4、My D88和NF-κB蛋白表达水平。本研究第三部分:在高炎症倾向个体给予恶变刺激后注射CTLA-4和PD-1阻滞剂,通过HE染色检测各组小鼠肿瘤发生率,通过ELISA检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑黑质区外周血中Th1和Th2细胞介导的炎症因子水平的影响,通过ELISA检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑黑质区Th1和Th2细胞介导的炎症因子水平的影响,通过免疫荧光染色检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑组织黑质区小胶质细胞活化的影响,通过流式细胞术检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体外周血中T细胞活化相关因子水平的影响,通过免疫组化检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑黑质区T细胞活化相关因子水平的影响,通过Western blot和免疫荧光检测各组小鼠脑组织血脑屏障通透性相关蛋白ZO-1、Claudin-5和Occludin蛋白表达水平,通过TUNEL染色检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑黑质区神经元凋亡的影响,通过TH染色检测CTLA-4和PD-1阻滞剂联用对高炎症倾向个体脑黑质区神经元数量的影响。结果:本研究第一部分:致癌诱导后,髙炎倾向个体肿瘤发生率降低,小鼠脑组织黑质区小胶质细胞显著激活,M1型小胶质细胞占优势,外周血液淋巴细胞中CD4、CD28、MHCII阳性细胞显著升高,CTLA-4、PD1阳性细胞显著降低。小鼠脑组织黑质区CD4、CD28、MHCII蛋白表达水平随时间升高,CTLA-4、PD1蛋白表达水平随时间下降,小鼠脑组织黑质区Th1细胞介导的TNF-α和IL-1β水平持续升高,Th2细胞介导的IL-10和IL-4水平持续降低,小鼠脑组织黑质区ZO-1、Claudin-5和Occludin蛋白表达水平持续降低,小鼠脑组织黑质区神经元凋亡率显著升高,神经元数显著减少;本研究第二部分:致癌诱导后,髙炎倾向个体脾脏T细胞培养上清液TNF-α和IL-1β水平显著升高,IL-10和IL-4水平显著降低,小鼠T细胞上清培养脑片黑质区神经元凋亡率显著增加,神经元数量显著降低,小鼠T细胞上清培养脑片黑质区Iba-1和MHCII阳性细胞数显著升高,小鼠T细胞上清培养脑片TNF-α和IL-1β水平显著升高,IL-10和IL-4水平显著降低,小鼠T细胞上清培养脑片TLR4、My D88和NF-κB蛋白表达水平显著升高;本研究第三部分:CTLA-4和PD-1阻滞剂联用降低高炎症倾向个体肿瘤发生,增加小鼠血清和脑组织TNF-α和IL-1β水平,降低IL-10和IL-4水平,激活小胶质细胞,增加M1型小胶质细胞数,降低M2型小胶质细胞数,增加外周淋巴细胞及脑内CD4、CD28和MHCII表达,降低CTLA 4和PD-1表达,降低小鼠脑组织黑质区ZO-1、Claudin-5和Occludin蛋白表达水平,增加小鼠脑组织黑质区神经元凋亡,降低小鼠脑组织黑质区神经元数量。结论:高炎症背景下恶变刺激激活T细胞免疫,诱导外周及中枢神经系统炎症,且恶变刺激诱导的肿瘤发生率降低,CTLA-4/PD-1阻滞剂通过调节T细胞免疫促进高炎症背景下恶变刺激对外周及脑内炎症反应,导致多巴胺神经元损伤。