【摘 要】
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目的:评价补肾解毒方联合化疗防治大肠癌术后转移的临床疗效,并探讨该方抑制脱氧胆酸诱导的大肠癌转移的作用机制。方法:采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法,选择2015年4月至2016年9月至上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科、胃肠外科住院及复旦大学肿瘤医院大肠外科的IIb-III期大肠癌术后患者,以1:1的比例随机纳入治疗组及对照组。治疗组患者接受补肾解毒方联合化疗治疗,对照组患者接受中药安
【基金项目】
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大肠癌湿热证肠道微生态的生物学基础及效应机制（No.81830120）；
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目的:评价补肾解毒方联合化疗防治大肠癌术后转移的临床疗效,并探讨该方抑制脱氧胆酸诱导的大肠癌转移的作用机制。方法:采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究方法,选择2015年4月至2016年9月至上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科、胃肠外科住院及复旦大学肿瘤医院大肠外科的IIb-III期大肠癌术后患者,以1:1的比例随机纳入治疗组及对照组。治疗组患者接受补肾解毒方联合化疗治疗,对照组患者接受中药安慰剂联合化疗治疗,通过生存分析比较两组患者无病生存期。采集患者治疗前后外周血标本,采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及血管生成素养蛋白2（ANGPTL2）等血管生成因子含量及脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）等次级胆汁酸表达水平,比较治疗前后变化。并记录患者治疗前后QLQ-C30生活质量评分及中医证候积分,观察治疗前后变化。选取胆汁酸受体TGR5稳转的HEK293细胞及HCT-116细胞,分别加入DCA及低、高剂量补肾解毒方醇提液,采用双荧光素酶报告实验检测补肾解毒方对DCA诱导的TGR5转录活性的影响,细胞划痕实验检测补肾解毒方对DCA诱导的人结肠癌细胞迁移能力,Western Blot及ELISA法检测补肾解毒方对DCA诱导的表皮生长因子受体（EGFR）、MMP-2、MMP-9及VEGF蛋白表达水平。结果:本研究共纳入病例87例,两组患者年龄、性别、肿瘤分级及分期等各项基本临床特征差异无统计学意义（P＞0.05）。截止至末次随访,整体中位随访时间为43.40月,共发生终点事件28例,治疗组与对照组的4年无病生存率分别为70.6%±8.5%、56.7%±8.0%,治疗组患者无病生存率显著高于对照组（P＜0.05）。与治疗前比较,治疗组患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9、ANGPTL2含量均较前下降,其中VEGF、MMP-9下降差异具有统计学意义（P＜0.05）;治疗后,与对照组比较,治疗组患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9均显著下降（P＜0.05）,两组患者血清ANGPTL2差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较,治疗组患者血清DCA、LCA含量均显著降低（P＜0.05）;治疗后,与对照组比较,治疗组患者血清DCA、LCA含量较低,且差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后,与对照组比较,治疗组患者生活质量评分中总生活质量领域、躯体功能领域、角色功能领域、情绪功能领域及认知功能领域评分均得到显著改善（P＜0.05）,且患者疲乏症状、恶心呕吐症状及腹泻症状得分显著降低（P＜0.05）;两组患者生活质量评分在社会功能领域、疼痛症状、气促症状、失眠症状、食欲不振症状、便秘症状及经济困难单项评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后,与对照组比较,治疗组患者中医证候积分显著下降（P＜0.05）。与对照组比较,DCA显著上调转染细胞的TGR5转录活性（P＜0.01）;与DCA组比较,高、低剂量补肾解毒方可显著抑制DCA诱导的TGR5过表达（P＜0.01）;且高剂量补肾解毒方抑制作用较低剂量补肾解毒方显著（P＜0.01）。与对照组比较,12、24h时DCA均可显著促进人结肠癌细胞迁移（P＜0.01）;与DCA组比较,高、低剂量补肾解毒方可显著抑制DCA诱导的细胞迁移（P＜0.01）;且高剂量补肾解毒方抑制作用较低剂量补肾解毒方显著（P＜0.05）。与对照组比较,DCA可显著促进人结肠癌细胞MMP-2、MMP-9、EGFR及VEGF蛋白表达（P＜0.05,P＜0.01）;与DCA组比较,高、低剂量补肾解毒方可显著下调MMP-2、MMP-9、EGFR及VEGF蛋白表达（P＜0.01）;且高剂量补肾解毒方抑制作用较低剂量补肾解毒方显著（P＜0.05,P＜0.01）。结论:补肾解毒方可显著提高大肠癌患者术后无病生存率、改善中医证候及临床症状,并可显著降低大肠癌术后患者血清MMPs、VEGF、次级胆汁酸含量;通过TGR5受体调控EGFR信号通路下调MMPs、VEGF是补肾解毒方防治大肠癌转移的机制之一。
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