【摘 要】
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目的:急性肾损伤（AKI）的发生率高,容易转变为慢性肾脏病（CKD）,是亟待解决的临床问题。Intermedin（IMD）是降钙素相关肽超家族成员,我们的前期研究显示,IMD能够通过抑制氧化应激减轻缺血再灌注损伤（IRI）导致的AKI及单侧输尿管梗阻引起的肾脏纤维化,而氧化应激也在AKI向CKD转变中发挥重要作用,推测IMD也能抑制AKI转变为CKD。本实验利用IMD基因敲除（IMD-KO）小鼠观
【基金项目】
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国家自然科学基金“Intermedin通过保护肾小管周围毛细血管预防急性肾损伤转变为慢性肾脏病的分子机制研究（编号:81970643）”；
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目的:急性肾损伤（AKI）的发生率高,容易转变为慢性肾脏病（CKD）,是亟待解决的临床问题。Intermedin（IMD）是降钙素相关肽超家族成员,我们的前期研究显示,IMD能够通过抑制氧化应激减轻缺血再灌注损伤（IRI）导致的AKI及单侧输尿管梗阻引起的肾脏纤维化,而氧化应激也在AKI向CKD转变中发挥重要作用,推测IMD也能抑制AKI转变为CKD。本实验利用IMD基因敲除（IMD-KO）小鼠观察IMD对AKI向CKD转变的影响。方法:1.实验分组及模型制作:C57BL/6J背景的IMD-KO雄性小鼠和同窝野生型（IMD-WT）雄性小鼠,分别随机分为2组:对照组和模型组。具体如下:对照组先分离左侧肾蒂后关腹,14d后切除右肾;模型组先夹闭左侧肾蒂21 min恢复灌注制作肾脏IRI模型,再于14d后切除右肾。于右肾切除后1d及42d各取6只小鼠,留取左肾、血液及尿液标本。2.观察小鼠一般情况及生存率。3.通过测定血清尿素氮（BUN）及肌酐（SCr）浓度观察IMD对AKI向CKD转变过程中肾功能的影响。4.通过HE染色观察肾脏病理损伤。5.通过Masson染色、测定肾组织羟脯氨酸、q-PCR和western blot检测肾组织Ⅰ型胶原蛋白（Col-Ⅰ）表达观察IMD对肾脏纤维化的影响。结果:（1）IMD-WT对照组和IMD-KO对照组小鼠活跃度、摄食饮水及体重、毛发等一般情况以及生存率在实验过程中无明显差别;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组状态较差,活跃度减低,摄食饮水减少;与IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠活跃度更低、毛发灰暗、摄食饮水减少,体重逐渐减轻。IMD-WT对照组和IMD-KO对照组小鼠在实验过程中全部存活,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组小鼠有不同程度死亡,IMD-KO模型组较IMD-WT模型组小鼠死亡率更高。（2）IMD-WT对照组和IMD-KO对照组小鼠SCr及BUN水平没有显著差别（P＞0.05）;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组在右肾切除后1d、42d时SCr及BUN水平均明显升高（P＜0.05）;与相应时间点IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠SCr及BUN水平更高（P＜0.05）;与相应模型组1d时比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组小鼠42d时SCr及BUN水平降低（P＜0.05）。（3）肾组织HE染色及半定量评分显示,IMD-WT对照组肾组织结构正常,IMD-KO对照组在右肾切除后1d、42d时可见部分肾小管刷状缘脱落及淋巴单核细胞浸润,与IMD-WT对照组相比,肾脏病理损伤具有统计学意义（P＜0.05）;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组在右肾切除后1d、42d时组织均呈现大量肾小管刷状缘脱落、管腔中可见蛋白管型,间质大量淋巴单核细胞浸润;与相应时间点IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠肾脏病理损伤更重,损伤评分的增加更为显著（P＜0.05）;与相应模型组1d时比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组小鼠42d时肾脏病理损伤减轻（P＜0.05）。（4）Masson染色半定量分析显示,与IMD-WT对照组相比,IMD-KO对照组小鼠肾脏有轻度的纤维化表现,但差异尚未达到统计学意义（P＞0.05）;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组在右肾切除后1d、42d时肾脏呈现明显的纤维化表现（P＜0.05）;与相应时间点IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠肾脏纤维化面积更大（P＜0.05）;与相应模型组1d时比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组小鼠42d时纤维化面积更大（P＜0.05）。（5）RT-PCR及western blot结果显示在42d时,IMD-WT对照组和IMD-KO对照组小鼠肾脏Col-Ⅰ的表达没有显著差别（P＞0.05）;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组肾脏Col-Ⅰ表达显著上调（P＜0.05）;与IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠肾脏Col-Ⅰ表达的增加更为显著（P＜0.05）。（6）羟脯氨酸测量结果显示,与IMD-WT对照组相比,IMD-KO对照组小鼠肾脏羟脯氨酸含量略高,但差异尚未达到统计学意义（P＞0.05）;与相应对照组比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组在右肾切除后1d、42d时肾脏羟脯氨酸含量均显著增加（P＜0.05）;与相应时间点IMD-WT模型组相比,IMD-KO模型组小鼠肾脏羟脯氨酸含量更多（P＜0.05）;与相应模型组1d时比较,IMD-WT模型组和IMD-KO模型组小鼠42d时肾脏羟脯氨酸含量更高（P＜0.05）。结论:IMD能够减轻IRI诱导的AKI之后的肾功能损害和肾脏纤维化,抑制AKI转变为CKD。
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