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【研究背景】;阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型,严重威胁中老年人的身心健康。然而,迄今为止AD病因及发病机制不明,影响其预防和治疗。目前较为盛行的学说为β淀粉样蛋白（Aβ）致病理论和AD的血管病因假说。【目的】;探讨脑缺血状态下脑内Aβ的量是否增加,以及Aβ增加的机制。【方法】;1.采集急性脑梗死患者和年龄匹配对照个体的血清标本,分别用放射免疫分析法和免疫竞争饱和法检测Aβ和糖基化终产物（AGEs）含量。2.永久性阻断大鼠双侧颈总动脉制作脑慢性低灌注模型,用Y型迷宫检测大鼠学习记忆能力,检测大鼠大脑皮质和海马Aβ1-40表达、凋亡相关指标Bax和Bcl-2的表达,以及胆碱能指标胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AChE）的变化。3.分别应用荧光法和realtime PCR检测脑慢性低灌注老龄大鼠海马α、β分泌酶的活性和mRNA表达。4.取新生大鼠海马神经元行低氧低糖环境干预以模拟神经元的慢性缺血性损伤,应用荧光法、realtime PCR和western blot方法检测海马神经元α、β分泌酶的活性、mRNA表达和蛋白表达。【结果】;1脑梗死组患者血清Aβ（1.43±0.24ng/mL）和AGEs（13.55±1.00μg/mL）分别较对照组Aβ（1.02±0.13ng/mL）和AGEs（9.94±1.24μg/mL）增加,P＜0.05。2低灌注组大鼠Y型迷宫成绩明显较假手术组为差,而低灌注组大脑皮质和海马的Aβ1-40表达（分别为37.30±4.19和26.00±3.94）较假手术组（22.30±6.00和18.30±3.53）明显增加,P＜0.01;低灌注组大脑皮质和海马Bax（分别为38.50±5.85和18.30±4.03）和Bcl-2（25.30±4.45和15.00±2.49）较假手术组Bax（14.60±3.27和9.20±2.62）和Bcl-2（14.60±2.46和8.20±2.53）表达增加,P＜0.01,低灌注组Bax/Bcl-2比值也明显增加。低灌注组大脑皮质和海马ChAT阳性细胞数（分别为82.52±5.10和69.13±6.04）和海马AChE活性(264.40±18.53mol.g-1)较假手术组ChAT阳性细胞数（153.31±4.29和138.43±5.12）和AChE活性(514.21±22.35 mol.g-1)明显降低,P＜0.01。3低灌注组老龄大鼠海马α分泌酶的mRNA表达,于低灌注后1w、2w、4w和16w分别为0.94±0.043、0.78±0.030、0.78±0.018和0.54+0.034,较假手术组1.00±0.032（P＞0.05）、1.12±0.049（P＜0.01）、0.99±0.035（P＜0.01）和1.01±0.037（P＜0.01）明显降低,且随低灌注时间延长降低的幅度增加;低灌注组老龄大鼠海马β分泌酶mRNA表达在低灌注后1w（低灌注组2.799±0.070,假手术组3.306±0.106,P＜0.05）和2w（低灌注组2.239±0.068,假手术组3.318±0.195,P＜0.01）可见降低,随后的时间点则回升至假手术组水平（4w低灌注组3.182±0.220,假手术组3.272±0.206,P＞0.05;16w低灌注组3.292±0.107,假手术组3.289±0.112,P＞0.05）;低灌注组大鼠海马α分泌酶活性于低灌注后1w、2w、4w和16w分别为33880±1086、37496±818、32294±864和30069±1111,较假手术组39497±838、39802±1052、40137±776和39894±1076明显降低,P＜0.01;低灌注组大鼠海马β分泌酶活性于低灌注后1w、2w、4w和16w分别为43490±3355、35319±3880、31819±3676和30932±2845,较假手术组27406±2209、26543±2880、27261±3637和27027±2837明显增高,P＜0.01。4海马神经元活力,于低氧低糖培养12h组（0.1628±0.0759）、低氧低糖培养24h组（0.1825±0.0458）和低氧低糖培养36h组（0.2024±0.06784）均较正常培养对照组（0.3685±0.0832）明显降低,P＜0.01;海马神经元α分泌酶活性,低氧低糖培养12h组（5160.3±403.3）较正常培养对照组（2160.0±343.0）显著升高,P＜0.01,而低氧低糖培养24h组（2534.0±421.9）和36h组（1922.2±288.8）回降至正常培养对照组水平,P＞0.05;海马神经元β分泌酶活性,低氧低糖培养12h组（28130.0±3410.3）、24h组（26364.4±2047.7）和36h组（28237.4±1475.3）均较正常培养对照组（21278.6±1390.3）明显升高,均P＜0.01;海马神经元α分泌酶mRNA表达,低氧低糖培养12h组（1.00±0.16）、24h组（1.01±0.16）和36h组（0.95±0.13）较正常培养对照组（1.00±0.14）无明显变化,P＞0.05;β分泌酶mRNA表达,低氧低糖培养12h组（1.37±0.24）、24h组（2.15±0.20）和36h组（1.88±0.03）均较正常培养对照组（1.00±0.14）明显增加,P＜0.01;海马神经元α分泌酶蛋白表达,低氧低糖培养12h组（0.85±0.06）、24h组（0.81±0.02）和36h组（0.74±0.08）较正常培养对照组（1.00±0.00）显著降低,均P＜0.01海马神经元β分泌酶蛋白表达,低氧低糖培养12h组（2.47±0.29）、24h组（1.98±0.08）和36h组（2.27±0.11）较正常培养对照组（1.00±0.08）显著增加,均P＜0.01。【结论】;脑缺血性损伤影响脑组织α、β分泌酶的表达量和活性,致使APP代谢的“淀粉样物质生成”途径被激活,而“非淀粉物质生成”途径受抑制,因此Aβ生成增加。推测过量的Ap在脑内聚集,参与诱导细胞凋亡,脑细胞特别是胆碱能神经元数目减少,胆碱能系统功能紊乱,认知能力下降,最终出现痴呆。