咔唑类化合物是一类重要的含氮芳杂环,分子内含有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力,这种特殊的刚性稠环结构使咔唑类化合物表现出许多独特的性能及生物活性,从而在医药领域具有潜在的广泛应用。该类化合物对生物大分子与生物膜有着良好的抑制作用,表明咔唑类化合物在生物化学中具有巨大的发展潜力。此外,咔唑环上可引入各种功能基,易于进行结构修饰。咔唑衍生物的合成及其开发咔唑类化合物潜在的新用途,在近些年来受到了广泛关注。因此,咔唑类化合物在医药和有机合成领域引起了广泛兴趣,相关的研究异常活跃。唑类化合物作为一类富电子芳香杂环化合物在药物临床应用十分广泛,尤其在抗细菌、抗真菌领域发挥了重要的作用。许多唑类化合物已成功应用于临床治疗微生物感染。唑类化合物易于通过非共价相互作用与生物体内的酶和受体相结合,显示出广谱的生物活性。这显示出唑类化合物在医药领域的巨大开发价值。一些天然或人工醇类化合物由于其普遍、方便、高效等优点已被长期用做消毒剂使用。尤其是一些氨基醇类化合物已显示出良好的抗菌活性。此外,一些临床与非临床唑醇类化合物已被发现具有好的抗细菌或抗真菌活性。这些研究表明了唑醇类化合物在抗菌领域的应用潜力。鉴于此,本文基于咔唑类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成了一系列新型咔唑醇类抗菌化合物及其相应的衍生物,研究了其抗微生物能力,探讨了构效关系,测试了高活性分子的细胞毒性,评估了其杀菌能力,初步探索了高活性低毒分子的抗微生物作用机制,主要工作总结如下:（1）咔唑衍生的唑醇类化合物的制备:以环氧氯丙烷和不同取代的咔唑为起始原料,以氢氧化钾为碱经亲核取代反应得到化合物Ⅱ–2a–g,进一步与不同唑类化合发生开环反应制备N-9取代的目标化合物Ⅱ–3–6。其中化合物Ⅱ–3a–g与Ⅱ–4f分别由中间体Ⅱ–2a的氯化和溴化产物经三唑与咪唑开环得到。该系列共合成7个咔唑环氧化合物中间体与15个咔唑衍生唑醇化合物。（2）咔唑衍生的氟康唑类似物的制备:以氯乙酰氯和不同取代的苯为原料,在三氯化铝的催化条件下经Friedel-Crafts反应以90%以上高产率地得到化合物Ⅲ–2a–e,进一步与三唑发生亲核取代反应制备中间体Ⅲ–3a–e。化合物Ⅲ–3在三甲基碘化亚砜的作用下发生环氧化反应得到环氧化合物Ⅲ–4a–e。化合物Ⅲ–4与不同取代的咔唑与吲哚发生开环反应得到氟康唑类似物Ⅲ–5a–j与Ⅲ–6。该系列合成5个氯乙酰苯衍生物、10个三唑苯衍生物与11个咔唑衍生的氟康唑类似物。（3）用¹H NMR、¹³C NMR、IR和HRMS等波谱手段确证了新化合物结构。（4）体外抗菌活性研究发现,部分的咔唑衍生的唑醇类化合物显示出较好的抗细菌活性。尤其是系列II中咔唑三唑醇衍生物Ⅱ–3f对粪肠球菌的抑制活性（MIC=2μg/mL）强于诺氟沙星,对金黄色葡萄球菌ATCC 29213（MIC=4μg/mL）也具有较强的抑制作用,是参考药物诺氟沙星的两倍,显示了其广谱抗菌活性。系列III中咔唑衍生的氟康唑类似物显示出较好的抗真菌活性。苯环与咔唑上取代基类型以及咔唑环的共轭体系对目标化合物的生物活性有显著影响。其中,3,6-二溴咔唑衍生物Ⅲ–5d显示出广谱的抑制活性,MIC值介于2到32μg/mL。它对耐药白色念珠菌的抑制效果（MIC=4μg/mL）与氟康唑相当,并且它能有效抑制热带假丝酵母菌的生长（MIC=4μg/mL）,是氟康唑活性的2倍。这显示出化合物Ⅲ–5d具有潜在的抗真菌应用前景,作为新的抗真菌药物值得进一步研究。（5）耐药性测试表明高活性分子Ⅱ–3f与Ⅲ–5d诱导临床耐药菌株产生耐药性的几率低于临床药物诺氟沙星和氟康唑。化合物Ⅱ–3f与Ⅲ–5d能通过不同方式对细胞膜进行抑制,从而体现抑菌活性。利用紫外、荧光光谱波谱手段研究了化合物Ⅱ–3f与Ⅲ–5d与DNA的相互作用。通过中性红（NR）相互竞争作用、KI猝灭发现化合物Ⅱ–3f与Ⅲ–5d与DNA的作用方式为嵌入式,进一步抑制细菌和真菌的DNA复制。分子对接实验表明Ⅱ–3f与Ⅲ–5d能够通过非共价键相互作用分别与DNA回旋酶和CYP51形成稳定的超分子络合物,有利于活性分子发挥药效。（6）杀菌动力学实验表明高活性化合物Ⅱ–3f对粪肠球菌具有快速杀灭效果,并且对小鼠巨噬细胞显示出较低的毒性。杀真菌能力测试结果表明化合物Ⅲ–5d对真菌具有较强的杀灭能力。化合物Ⅲ–5d与氟康唑联用时主要显示为协同效应,有利于增强抗真菌活性和拓宽抗菌谱。此外,ADME性质的理论预测表明合适的log P与pKa值有利于生物活性。利用紫外光谱波谱手段研究了目标活性分子Ⅲ–5d与人血清白蛋白的相互作用,进一步指导了药物分子的设计合成与修饰。（7）本论文共合成48个化合物,新化合物26个,其中部分化合物显示出广谱或专一的抗细菌或抗真菌活性,优于临床参考药物。活性实验研究表明合成的新咔唑醇类化合物能够增加膜通透性或去极化膜电位从而显示膜活性,还能够嵌入DNA,具有多靶向性。诱导产生耐药性的几率较低,还能有效的增强临床药物的抗菌活性。这表明新合成的咔唑醇类衍生物具有抗细菌或抗真菌应用潜力,作为新的临床候选药物值得进一步研究。