在发育的早期阶段,大脑环路会根据外部环境刺激的变化迅速地进行重新连接和完善。随着大脑发育逐渐成熟,皮层环路趋于稳定,这也意味着皮层受损后的修复能力有所降低。目前,由于神经系统发育不当引发的疾病,如弱视,以及一些神经退行性疾病仍然是人类亟待解决的医学问题,给病人及其家人带来了很多痛苦。增强成年个体皮层可塑性是较为理想的治疗策略,将为这些疾病的治疗提供助力。小鼠的视觉皮层是可塑性研究领域里比较经典的模型之一。在本研究中,应用电生理,内源光学成像,免疫组化,免疫印迹,行为学等实验技术探索如何提高成年小鼠视觉可塑性及其作用机制。细胞周期蛋白依赖的激酶5（Cdk5）是一种脯氨酸诱导的丝/苏氨酸激酶,广泛分布于有丝分裂后的神经元内并在多个脑区发挥着重要作用。我们之前的工作表明在视皮层广谱抑制Cdk5活性足以使成年小鼠恢复幼年样视觉可塑性。在本研究中,这一发现利用光学成像检测技术得以重复。我们进一步发现抑制Cdk5后初级视皮层V1区（the primary visual cortex）突触中NR2B（N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基）蛋白含量增加,且NR2B介导的电流有所升高。同时,膜片钳实验中,成年后本已消失的视皮层WM-LTP（白质-长时程增强）和iLTD（抑制性传递的长时程抑制）均在抑制Cdk5后重新被诱发,暗示抑制性神经传递的再年轻化。免疫组化实验结果表明Cdk5在V1区的多种神经元内具有高表达。我们通过RNA干扰的方法特异性地敲减V1区亚型神经元中的Cdk5含量,发现在兴奋性锥体神经元中敲减Cdk5并没有影响成年小鼠的眼优势可塑性。之后我们分别在几种抑制性神经元中进行尝试,在SST（somatostatin）或VIP（vasoactive intestinal peptide）阳性神经元内敲减Cdk5同样没有改变成年小鼠的眼优势可塑性。但是,在PV（parvalbumin）阳性神经元内敲减Cdk5时,成年小鼠的视觉可塑性得到了恢复。脑片膜片钳记录进一步表明PV神经元在Cdk5敲减后静息膜电位和动作电位发放频率降低,动作电位阈值电流增加,即降低了PV神经元的内在兴奋性。与此相一致的是,用化学遗传学方法上调视皮层PV神经元的活性可以阻碍Cdk5抑制剂诱发的成年视觉可塑性。此外,Cdk5抑制剂的使用降低了成年小鼠视皮层Otx2蛋白的表达,暗示抑制Cdk5活性降低了视觉皮层的抑制水平。这些结果表明,基于PV神经元的抑制环路是Cdk5调控成年小鼠视觉可塑性的主要靶点。视知觉学习（VPL）是成年个体神经系统通过连续的完成视觉任务实现长期增强的过程并且这种训练不受年龄限制。CRH（也被称为促肾上腺皮质激素释放因子,CRF）是应激反应HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）的重要一员,在视皮层中有广泛分布,但功能未知。我们之前的工作表明视皮层中CRH神经元共定位于非PV的抑制性神经元。在另一项可塑性研究中,通过化学遗传的方法下调视皮层CRH神经元的活性增强了小鼠的视知觉学习能力,但下调PV神经元活性对VPL没有影响,说明VPL能力的提高不是简单地通过调控抑制水平来实现的。此外,在V1中局部应用CRH可导致神经元活性增加,方位选择性降低。这些结果表明,视觉皮层CRH神经元介导了应激对视觉功能的影响,为应激系统与视觉系统之间的相互作用提供了依据。综上所述,Cdk5和CRH通过不同的方式调控视觉皮层可塑性。前者的作用具有细胞特异性,在视皮层PV神经元中下调其活性使成年小鼠恢复幼年样视觉眼优势可塑性。后者则不依赖PV神经元,其活性的下调改善了成年小鼠的视知觉学习能力,而增加其活性则影响视觉信息的加工能力。这些发现有助于更好地理解成年视觉皮层的神经可塑性,并可能启发神经性疾病的新的治疗方法。