目的:探讨在缺血性脑卒中后通过社会隔离介导脑卒中后抑郁（post-stroke depression,PSD）之后,（R,S）-氯胺酮在神经再生和功能恢复中的作用及其潜在机制。此外,还研究了心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide,ANP）和PSD之间的内在相互作用,以及ANP在（R,S）-氯胺酮对中风后神经再生和功能恢复中的影响。方法:1、左大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）模拟缺血性脑卒中,缺血60分钟后再灌注。成年雄性小鼠与卵巢切除雌性小鼠在清洁透明标准笼中配对饲养7天后接受MCAO或假手术（sham）,在MCAO或假手术后3天开始将它们各自随机分成单独饲养组（housed isolately,ISO）或与原雌性小鼠一起饲养的配对饲养组（pair-housed,PH）。实验分为两部分。在第一部分中,术后14天（days post-ischemia,dpi）开始每天腹腔注射（R,S）-氯胺酮（15 mg/kg）或生理盐水,连续14天。14dpi开始连续14天每天静脉内注射GLP-1R受体拮抗剂exendin9-39（50μg/kg）或等体积的生理盐水,在（R,S）-氯胺酮注射之前15分钟进行exendin9-39注射。在每组的三只随机小鼠中测量血糖,以确保血糖没有明显下降。在第二部分中,连续14天腹膜内注射钠尿肽受体A（natriuretic peptide receptors A,NPR-A）选择性拮抗剂A71915（0.5 mg/kg）或生理盐水,A71915在（R,S）-氯胺酮注射前30分钟给予。2、实验第一部分:（1）ELISA和Western blotting检测:MCAO或假手术后28天收集血浆、心脏、脉络丛（choroid plexus,CP）和缺血大脑半球,分别检测ANP蛋白表达,并对心脏进行GLP-1R、GLP-1蛋白表达检测;（2）免疫荧光染色分析:检测心脏ANP表达,以及室管膜上皮细胞（the primary ependymal epithelial cells,EEC）和脉络丛上皮细胞（choroid plexus epithelial cells,CPEC）中ANP表达;（3）抑郁样行为检测:MCAO或假手术后28天进行悬尾实验（tail suspension test,TST）和强迫游泳实验（forced swim test,FST）,29天进行蔗糖偏好实验（sucrose preference test,SPT）。3、实验第二部分:（1）MCAO后28天收集大脑,用免疫荧光法检测Brd U+/DCX+细胞以评估脑室下区（subventricular zone,SVZ）和缺血纹状体神经再生;（2）MCAO后3、4、6和10周用爬杆实验（pole test）、抬高的躯体摆动实验（elevated body swing test,EBST）和转轴实验（rotarod test）来进行运动功能测定。结果:MCAO与中风后社会隔离的结合成功建立了脑卒中后抑郁（PSD）模型,与PH小鼠相比,ISO小鼠的抑郁样行为更为突出。（R,S）-氯胺酮可改善脑卒中后ISO介导的PSD,并增加心房ANP表达以及心房和血浆中ANP水平。抑郁样行为与心房和血浆中的ANP水平呈显著负相关。（R,S）-氯胺酮通过改善ANP降低以促进ISO小鼠的神经再生和功能恢复。结论:（R,S）-氯胺酮改善脑卒中后社会隔离介导的PSD,继而通过ANP促进神经再生和功能恢复。