广义的运动障碍不仅包括锥体外系受损导致的不随意运动,还包括锥体系、脊髓、周围神经或骨骼肌受损导致的随意运动障碍,病因较为复杂,包括遗传、变性、中毒、代谢、免疫及肿瘤等。本研究主要聚焦遗传性因素导致的锥体系及锥体外系运动障碍。前者常见于遗传性痉挛性截瘫,后者多见于遗传性帕金森病、肌张力障碍等。遗传性痉挛性截瘫是一组具有高度临床及遗传异质性的神经退行性疾病。到目前为止,已经发现了80多个基因或位点。该组疾病依据是否合并锥体束以外的其他神经系统或非神经系统体征分为单纯型和复杂型,这些体征包括小脑体征、周围神经病变、认知障碍、锥体外系体征、精神障碍、肌病、癫痫、脑和脊髓MRI异常、骨骼畸形和皮肤改变等。而痉挛性截瘫及上述体征又可见于多种遗传性神经系统疾病,如脊髓小脑性共济失调、脑白质营养不良等,高度重叠的临床表现为其诊断带来了极大的困难。遗传性帕金森病是一组由遗传因素所致的以运动迟缓、震颤、肌强直和姿势反射异常为主要表现的神经退行性疾病。除PRKN基因多导致表型相对单纯和经典的帕金森病外,＞90%的遗传性帕金森病患者表现是复杂或不典型的,包括肌张力障碍、认知功能下降、锥体束征、精神障碍、眼动异常和影像学异常等。其中,青少年型帕金森综合征（≤21岁）患者的帕金森样表现可以程度较轻或不典型,常伴有肌张力障碍,且具有明显的昼夜波动性及睡眠获益等特点,在疾病早期,容易误诊为多巴反应性肌张力障碍,而后者成年起病又可以表现为帕金森综合征。昼夜波动及睡眠获益也相继在其他一些遗传性神经系统变性病中发现,如遗传性痉挛性截瘫及脊髓小脑性共济失调等。本研究收集2011.01至2021.06期间于河北医科大学第三医院神经肌肉病科住院诊治,主要临床表现分别为痉挛性截瘫伴或不伴其他神经系统体征以及昼夜波动性帕金森综合征/肌张力障碍,基因诊断明确的患者,探讨造成以上表型的遗传性病因以及不同基因导致的疾病在临床、实验室、神经电生理、影像学方面的特点进行鉴别诊断,提高对遗传性运动障碍谱系疾病的认识,拓展诊断思路,提高阳性诊断率。第一部分遗传性痉挛性截瘫的临床及遗传异质性研究目的:探讨可造成遗传性痉挛性截瘫表型的多种疾病,以及不同疾病在临床、实验室、神经电生理及影像学方面的不同,帮助鉴别诊断,提高诊断阳性率。方法:对临床初诊为遗传性痉挛性截瘫的患者,使用HSP靶向测序和/或运动障碍基因测序或脑白质营养不良酶学检测,获得28例阳性患者,并对其临床、实验室、神经电生理和影像学资料进行总结,分析不同疾病临床表型特点。结果:28例患者中明确5种疾病,包括15例遗传性痉挛性截瘫,5例同型半胱氨酸再甲基化障碍,5例脑白质营养不良,2例遗传性共济失调以及1例腓骨肌萎缩症。双下肢痉挛性截瘫为所有患者的特征性表现。遗传性痉挛性截瘫患者平均病程13.9年,合并小脑体征（3/15）、认知下降（1/15）、构音障碍（3/15）、周围神经病（3/15）和颅脑MRI异常（5/15）;3/15例患者合并上肢受累;神经传导测定以轴索损害为主;颅脑MRI可见“山猫耳”征、胼胝体变薄、非特异性脑白质病变及小脑萎缩等。在非遗传性痉挛性截瘫患者中,部分患者合并小脑体征、认知下降、构音障碍、周围神经病及颅脑MRI异常。其中,同型半胱氨酸再甲基化障碍患者,平均病程2.6年,2/5例合并上肢受累,所有患者血同型半胱氨酸均高于53.1 umol/l,神经传导测定以脱髓鞘为主,颅脑MRI可见侧脑室周围高信号以及可逆性异常信号。脑白质营养不良患者平均病程2年,4/5例合并上肢受累。其中Krabbe病患者血β-半乳糖脑苷脂酶2.6 nmol/17h/mg Pr,显著下降;颅脑MRI可见侧脑室周围、胼胝体及皮质脊髓束走行区异常信号。遗传性共济失调患者,平均病程18.5年,均表现为典型的小脑及锥体束受累体征,且上肢均受累。其中常染色体隐性小脑共济失调8型患者肌电图表现为广泛神经源性损害,提示脊髓前角受累。颅脑MRI均有小脑萎缩,常染色体隐性痉挛性共济失调患者有脑桥特征性异常信号。腓骨肌萎缩症患者合并腓肠肌萎缩,肌电图提示广泛神经源性损害,神经传导正常。共发现12个新突变。结论:遗传性痉挛性截瘫与多种遗传性神经系统疾病具有临床重叠性,包括同型半胱氨酸再甲基化障碍、脑白质营养不良、遗传性共济失调及腓骨肌萎缩症。以上疾病在临床、实验室、神经电生理以及影像学方面的不同点可帮助鉴别诊断,扩大基因检测范围可提高阳性诊断率。第二部分昼夜波动性帕金森综合征/肌张力障碍的遗传性病因研究目的:探讨可造成昼夜波动性帕金森综合征和/或肌张力障碍表型的多种疾病,以及不同疾病的临床及影像学特点,指导基因检测,提高诊断阳性率。方法:入组9例昼夜波动性帕金森综合征/肌张力障碍且基因诊断明确的患者,回顾性分析其临床、影像学及遗传学资料,总结比较临床表型特点。结果:9例患者包括6例遗传性帕金森病,分别为5例PARK2/PRKN和1例PARK14/PLA2G6;以及3例多巴反应性肌张力障碍,2例致病基因为GCH1,1例为TH。所有患者的症状均具有典型的昼夜波动性及睡眠获益特点,且对左旋多巴反应良好。多巴反应性肌张力障碍患者的平均发病年龄5.3岁（4-9岁）,均为女性,临床表现以肌张力障碍为主,合并腱反射增强2例、锥体束征1例及足内旋1例。除1例患者伴发作性四肢僵硬,所有患者均无动作迟缓、肌强直及震颤等表现。遗传性帕金森病患者的平均发病年龄为22.8岁（13-33岁）,男女比例为2:4,主要临床表现为帕金森综合征,合并腱反射增强5例、肌张力障碍1例、足内旋3例及锥体束征1例;且所有患者在第三或第四个十年仍有显著的昼夜波动性和睡眠获益;其中1例患者出现多巴诱导的症状波动及异动症。共发现3个新突变,分别为PLA2G6/c.967G＞A、TH/c.746C＞T及GCH1/c.580del A。结论:昼夜波动及睡眠获益是DRD的典型特征,但在PRKN及PLA2G6相关PD患者中也可出现这一表现。本研究中遗传性PD患者的肌张力障碍、腱反射活跃或亢进、锥体束征、足内旋、昼夜波动及睡眠获益及对多巴治疗反应良好等表现均与DRD类似;同时也具有性别偏倚,女性多发。但前者发病年龄更晚,昼夜波动性持续时间更长,儿童起病者首先考虑DRD。其中,PRKN突变更常见,PLA2G6突变临床表现更复杂。对临床难以区分者可行基因检测,必要时扩大基因检测范围。