非酒精性脂肪性肝病对慢性乙型肝炎患者肝脏炎症程度、抗病毒治疗应答和肝纤维化进展的影响

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虽然乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)疫苗和母婴阻断等预防性措施显著减少了慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)新发病例的数量,但目前全球患者仍约有2.92亿,仍是全球一项严重的公共卫生问题,特别是在低中收入国家。CHB是肝硬化和肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的主要原因,每年引起50-120万人死亡,其中近60%死于HCC。故研究其进展为肝硬化、HCC的影响因素并及时有效干预至关重要。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球流行率最高的慢性肝病,为危害人类健康的重要公共卫生问题之一。全球患病率约为25.24%(22.10%-28.65%),亚洲地区为29.62%,中国大陆接近29.81%。CHB和NAFLD是世界范围内慢性肝病常见的两大病因,CHB和NAFLD重叠现象日益常见,约25%-30%,已成为肝病临床和基础领域关注的难点和热点问题。为改善患者预后,特别是在肝穿刺活组织学检查确诊的CHB重叠NAFLD患者中,明确NAFLD对CHB患者肝脏炎症程度、抗病毒治疗应答和肝纤维化进展的影响及相关机制的研究均有重要意义。目前,长期抗病毒治疗虽不能完全实现CHB治愈,但能明显减缓疾病进展。对于HBV DNA阳性且无其它抗病毒指征的患者,是否需要抗病毒治疗取决于肝脏炎症和纤维化的分级和分期。肝穿刺活检是评估肝脏炎症分级的金标准,但肝穿刺活检的有创性和较高的费用限制其在临床实践中的普及。血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平仍是反映肝脏炎症最常用的实验室指标,但是大量研究表明ALT水平与肝脏炎症严重程度并不完全一致。HBV DNA阳性且ALT水平正常的CHB患者仍有可能发生中重度肝脏炎症。NAFLD相关的脂肪堆积、氧化应激均可增加CHB患者发生显著肝脏炎症的风险,及肝纤维进展和HCC的发生风险,但在HBV DNA阳性、ALT水平正常且未抗病毒治疗的患者中,其影响程度尚需进一步深入评估。抗病毒治疗应答也是CHB患者管理过程中重要的监测指标。NAFLD可通过调节宿主免疫影响病毒复制。一些研究已提出肝脂肪变程度和HBV DNA水平呈负相关,但仍有一些基于肝穿刺活组织学检查的研究并未发现此类关系。此外,NAFLD对CHB患者核苷酸类似物(nucleoside analogue,NA)治疗后完全病毒学应答(complete virological response,CVR)和肝酶正常化比例的影响也存在争议。低病毒血症(low-level viremia,LLV)和HBV前基因组RNA(pre-genomic RNA,pg RNA)是是评价抗病毒治疗病毒学应答重要的新指标,用于有低病毒复制或HBV DNA阴性,但伴有潜在病毒复制的患者评估,与HCC的发生风险显著相关。对于抗病毒治疗患者,仍有肝纤维进展和HCC发生的风险。虽有研究证实NAFLD与CHB肝纤维化程度密切相关,并可增加患者不良结局的发生率,但并无相关研究深入观察合并NAFLD的CHB患者在多个时间节点中的长期动态变化,为适时的监测和干预提供依据。本研究拟通过在肝穿刺活检诊断为CHB或CHB合并NAFLD的患者中筛选出未治疗、ALT水平正常、HBV DNA阳性的患者,分析总人群和不同年龄、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen,HBe Ag)状态和HBV DNA水平的亚组患者中肝脏显著炎症的发生率和NAFLD对其的影响,明确肝脏显著炎症发生的相关危险因素。另外,筛选出肝穿刺活检确诊的CHB或CHB合并NAFLD并接受一线抗病毒药物治疗的初治患者,分析多个节点病毒学、血清学和生化学应答在两组间的差异,及LLV发生率和HBV pg RNA水平差异,并多因素分析CVR独立相关因素。最后,长期随访所有肝穿刺活检确诊并抗病毒治疗的患者,观察多个随访节点肝纤维化无创血清学模型FIB-4、APRI和GPRI的动态变化,明确肝纤维化缓解或进展的重要时间节点。第一部分非酒精性脂肪性肝病对谷丙转氨酶水平正常的未治慢性乙型肝炎患者肝脏显著炎症发生率的影响目的:阐明合并非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease)对谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平正常的慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B)患者肝脏显著炎症的发生率的影响。方法:纳入自2007年5月至2021年10月就诊于河北医科大学第三医院行肝穿刺活检确诊的CHB伴或不伴NAFLD患者,肝脏炎症Scheuer分级(Grade)≥2为显著炎症。收集患者人口统计学、人体测量学、实验室检查和肝穿刺活检报告等资料,观察总体和不同亚组患者肝脏显著炎症的发生率,并多因素分析其相关因素及合并NAFLD对其的影响。结果:共纳入患者660例,其中单纯CHB组445例,CHB合并NAFLD组215例。1.患者基线特征:患者总体年龄38.0(31.0,47.0)岁,男性占比59.4%,肝脏显著炎症发生率为52.1%。合并NAFLD患者年龄、男性占比和肝脏显著炎症发生率(58.6%vs 49.0%,P=0.024)均明显较高。此外,身体质量指数、ALT和谷氨酰转肽酶(glutamyl transferases,GGT)水平及代谢综合征发生率也显著高于单纯CHB组患者(P<0.05)。但两组间HBV DNA及其血清标志物水平无显著差异。2.不同亚组肝脏显著炎症的发生率:肝脏显著炎症发生率在年龄<50岁和年龄≥50岁的患者中分别为49.8%和61.0%,且在年龄≥50岁的患者中,CHB合并NAFLD组患者显著炎症发生率明显高于单纯CHB组(73.1%vs 53.6%,P=0.023)。肝脏显著炎症在HBe Ag阳性、HBe Ag阴性和低中高病毒载量(viral load,VL)患者中的发生率并不明显高于总体发生率,但在HBe Ag阴性患者中其发生率随着HBV DNA水平的升高而增加,在高VL(HBV DNA≥5.0 log10IU/m L)患者中达73.1%,其中,合并NAFLD组为81.0%。肝脏显著炎症发生率在显著肝纤维化患者中也明显较高(72.2%)。合并NAFLD在女性(69.2%vs 54.0%,P=0.029)、HBe Ag阴性(60.7%vs 48.1%,P=0.025)、低VL(HBV DNA<3.3 log10IU/m L)(55.7%vs 40.3%,P=0.033)和HBe Ag阴性伴低VL(55.6%vs 39.6%,P=0.035)的CHB患者中均可明显增加肝脏显著炎症发生率。3.肝脏显著炎症和无显著炎症患者的差异:与无肝脏显著炎症组患者相比,肝脏显著炎症组患者年龄、血小板、ALT、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、GGT水平和肝纤维化无创血清学模型值均较高(P<0.05),而男性占比较低(54.9%vs 64.2%,P=0.015)。肝脏显著炎症组患者显著肝纤维化和进展期肝纤维发生率均高于无肝脏显著炎症组患者(77.0%vs 32.3%和27.9%vs 6.0%,P均<0.001)。4.总人群肝脏显著炎症相关因素分析:多因素分析筛选出女性(OR1.889,P=0.001)、血小板计数(OR 0.994,P=0.001)、AST(OR 1.040,P=0.001)、GGT(OR 1.015,P=0.010)和合并NAFLD(OR 1.537,P=0.042)是肝脏显著炎症的独立相关因素。5.不同亚组NAFLD与肝脏显著炎症发生率的关系:在年龄≥50岁、女性、HBe Ag阴性、低VL和高VL患者中,合并NAFLD均是肝脏显著炎症发生的独立危险因素。结论:年龄≥50岁和伴高VL的HBe Ag阴性患者肝脏显著炎症发生率较高。合并NAFLD可明显增加CHB患者肝脏显著炎症发生率,特别是在年龄≥50岁、女性、HBe Ag阴性、低VL和伴低VL的HBe Ag阴性的5个CHB患者亚群中。合并NAFLD是ALT水平正常的未治CHB患者肝脏显著炎症发生的独立危险因素,特别是在年龄≥50岁、女性、HBe Ag阴性、低和高VL 5个CHB患者亚群中。第二部分非酒精性脂肪性肝病对慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗应答的影响目的:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)对慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)治疗应答的影响尚存在争议,需进一步深入研究。方法:纳入肝组织病理学确诊且接受一线口服抗病毒药物治疗的初治CHB患者,依据是否合并NAFLD分组。以抗病毒治疗起点为基线,随访间隔6个月,记录患者治疗学应答相关资料并在多节点比较两组间差异。Kaplan-Meier生存和Cox回归分析评估NAFLD对CHB完全病毒学应答(complete virological response,CVR)的影响。结果:共纳入267例患者,其中单纯CHB组164例,CHB合并NAFLD组103例。两组患者随访时间、基线HBV DNA水平和HBe Ag阳性率均无显著差异。在治疗后6、12、18和24个月随访节点,合并NAFLD的患者HBV DNA、定量HBs Ag、pg RNA和肝酶水平下降幅度不及单纯CHB患者显著,且CVR累积发生率较低,而低病毒血症(low-level viremia,LLV)发生率较高。合并NAFLD使CHB患者实现首次CVR所需时间延长(11.0vs 7.0 months,P<0.001),且脂肪变程度越高,延长作用越显著(脂肪变2-3级vs 1级:13.0 vs 9.0 months)。多因素回归分析显示,HBe Ag阳性(HR:0.650,P=0.036),合并NAFLD(脂肪变2级:HR 0.447,P=0.004;脂肪变3级:HR 0.085,P=0.002)和HBV DNA(log10IU/m L)(HR 0.687,P<0.001)可显著抑制CVR,但肝脏炎症可显著促进CVR的发生(炎症分级:HR 1.758,P<0.001)。结论:在接受抗病毒治疗的初治CHB患者中,合并NAFLD与较高水平的HBV DNA、pg RNA和肝酶,及高LLV发生率和CVR延迟相关。第三部分慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展的特点目的:无创血清学模型评估慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者肝纤维化进展的特点。方法:纳入肝组织病理学确诊的CHB患者,依据是否合并NAFLD分组。收集患者基线和多个随访节点的资料,计算肝纤维化无创血清学模型APRI、GPRI和FIB-4的评分,观察其动态变化并比较在两组间的差异。结果:共纳入690例患者,其中单纯CHB组486例,CHB合并NAFLD组204例。两组的随访中位时间分别为43.0和35.0个月。单纯CHB组患者基线显著纤维化和进展期纤维化的发生率分别为57.8%和31.7%,而合并NAFLD组患者分别为54.4%和23.5%。合并NAFLD的患者基线FIB-4值(1.13 vs 0.93,P=0.002)和APRI值(0.61 vs 0.46,P=0.001)均显著低于单纯CHB患者。基线GPRI值在两组间无显著差异(0.15 vs 0.17,P=0.349)。在随访的前12个月内两组患者的肝纤维化模型评分均呈明显下降趋势,但合并NAFLD的患者评分下降幅度较小(ΔFIB-4:0.05 vs-9.83),在6-12个月时达到与单纯CHB患者相当或更高水平(6个月FIB-4:0.89 vs 1.08,P=0.195;6个月APRI:0.37 vs 0.39,P=0.470;12个月GPRI:0.16 vs 0.12,P<0.001)。随着治疗时间的延长,单纯CHB组患者肝纤维化模型评分有进一步下降的趋势,但在36个月后无明显继续下降趋势,特别是60个月后,评分轻度升高(60和84个月FIB-4:0.92和0.99),而CHB合并NAFLD的患者在12个月后,特别是36个月后,纤维化模型评分有逐步升高趋势(36和84个月FIB-4:0.99和1.18)。结论:单纯CHB和CHB合并NAFLD患者在治疗后12个月内肝纤维化均有所逆转,CHB合并NAFLD患者12个月后纤维化可发生进展,进展速度超过单纯CHB患者。单纯CHB患者治疗3年后,肝纤维程度无明显缓解趋势,在5年后有逐渐加重趋势。NAFLD可明显促进CHB患者肝纤维进展。
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