【摘 要】
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百里醌（Thymoquinone,TQ）是从黑种草的草籽中提取的主要生物活性物质,具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等功效。炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases,IBD）与肿瘤作为常见人类疾病近年来呈现出发病率高、危害性大且难以根治的特点,临床药物治疗存在很多副作用,因此,迫切需要安全有效的新干预手段。TQ作为功能多样的生物活性物质,对于IBD的保护作用研究主要集中在探究生物活
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百里醌（Thymoquinone,TQ）是从黑种草的草籽中提取的主要生物活性物质,具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等功效。炎症性肠病（Inflammatory bowel diseases,IBD）与肿瘤作为常见人类疾病近年来呈现出发病率高、危害性大且难以根治的特点,临床药物治疗存在很多副作用,因此,迫切需要安全有效的新干预手段。TQ作为功能多样的生物活性物质,对于IBD的保护作用研究主要集中在探究生物活性,缺乏深入的分子机制研究。果蝇是一种被广泛应用于发育、疾病研究的经典模式生物,具有体积小、生长周期短,可大量饲养等优点,且果蝇具有与哺乳动物类似的组织和器官结构,基因及生理与哺乳动物高度保守,因此,近年成为分子营养学研究的良好模型。本文建立化学物诱导的溃疡性结肠炎果蝇模型,发现TQ对该模型具有显著的挽救效果并探究了相关机制,此外,探究了TQ在果蝇体内的抗肿瘤效果及相关机制。研究结果如下:（1）通过十二烷基硫酸钠（Sodium dodecyl sulfate,SDS）及葡聚糖硫酸钠盐（Dextran sulfate sodium salt,DSS）构建果蝇溃疡性结肠炎模型,研究TQ对溃疡性结肠炎模型果蝇寿命、攀爬能力、肠道长度、肠壁通透性等表型的影响,发现TQ对以上表型均有显著挽救效果。（2）TQ能挽救果蝇溃疡性结肠炎模型的肠道干细胞（Intestinal stem cells,ISCs）过度增殖与分化。通过比较正常组、模型组与挽救组中ISCs、成肠细胞（Enteroblast,EB）及吸收型肠细胞（Enterocyte,EC）的增殖情况发现,果蝇溃疡性结肠炎模型的肠道损伤引起ISCs过度增殖与分化,TQ对ISCs过度增殖与分化具有挽救效果。（3）TQ能清除果蝇肠道中炎症所引起的过量活性氧（Reactive oxygen species,ROS）。SDS诱导的果蝇溃疡性结肠炎导致氧化压力增高,果蝇肠道中ROS水平升高,本研究发现TQ能有效清除果蝇肠道中过量的ROS,并调节氧化应激相关的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、丙二醛等酶的酶活。（4）JNK信号通路参与了TQ影响肠道干细胞的增殖与分化的过程。进一步的研究发现,喂食SDS的模型组果蝇的磷酸化JNK信号表达明显升高,说明SDS诱导的果蝇肠炎激活了JNK信号通路,通过喂食TQ的挽救组磷酸化JNK水平明显降低。（5）TQ对于SDS诱导的溃疡性结肠炎的保护作用与JNK依赖的自噬通路和JAK/STAT信号通路有关。本研究利用Lamp1与Atg8a检测肠道细胞内的自噬水平,发现氧化应激会影响JNK依赖的自噬水平,同样的检测发现肠道细胞内的JAK/STAT信号通路也被激活,TQ可以通过调节JNK依赖的自噬水平和JAK/STAT信号通路保护果蝇肠道以减少化学诱导的损伤。（6）膳食添加TQ可以通过抑制肿瘤细胞自主自噬和微环境自噬的方式,抑制果蝇肿瘤细胞的生长和侵袭。综上,本研究发现TQ能够作为肠道内稳态的调节因子,通过JNK依赖的自噬途径与JAK/STAT信号通路,调节由化学诱导的肠道损伤引起的ROS产生与肠道干细胞过度增殖,从而减少氧化应激损伤,维持肠道内稳态的稳定。此外膳食添加TQ可以通过抑制肿瘤细胞自主自噬和微环境自噬的方式,抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。该研究充实了对TQ在肠道疾病和肿瘤中的保护作用的认识,为天然提取物预防和治疗肠道炎症和肿瘤,以及相应的功能性食品的开发提供参考。
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