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石骨症是由于破骨细胞的功能障碍引起的一组异质性疾病。根据临床表型,石骨症可分为临床表型最严重的婴儿恶性型、临床表型最轻的常染色体显性型和临床表型介于两者之间的中间型。婴儿恶性型石骨症是一种致命的疾病,患者寿命常常小于3岁。目前,已知有12个基因的突变可引起石骨症,这其中,TCIRG1和CLCN7是最常见的致病基因,CLCN7基因的致病方式可以为常染色体隐性或常染色体显性,但TCIRG1基因一般只在纯合突变或者复合杂合突变时才致病。目前国外只有6例TCIRG1基因杂合性改变也致石骨症的报道,而我国无此类报道。本研究对两例婴儿恶性型石骨症患者进行临床和遗传研究,并跟踪随访4-5年。病人1和病人2的发病年龄分别为7个月和2岁。表现为全身骨密度增高,“夹心饼”脊椎、“骨中骨”盆骨、“烧瓶样”长骨等特征性的X线片表现,有造血功能障碍、肝脾肿大、神经退行性变等并发症,因此被确诊。值得一提的是,病人2的寿命比一般婴儿恶性型石骨症的病人长,他最后一次复诊的年龄为7岁。抽提患者及其父母的基因组DNA,设计覆盖TCIRG1和CLCN7基因外显子及其外显子-内含子交界区域的引物,进行PCR扩增,Sanger测序PCR产物,分析测序结果。用生物信息学的方法分析、预测致病突变的突变效应。对于家系2,我们用TCIRG1基因附近的微卫星标记和杂合度较高的SNP位点构建患者及其父母的单倍型;我们也用染色体微阵列分析技术检测基因组的拷贝数目变异。在家系1中,我们在患儿基因组中发现了CLCN7基因的新的剪切位点突变c.285+1G>A（IVS3+1 G>A）和一个已知的错义突变c.896C>T（p.Ala299Val）。突变c.285+1G>A位于第三个内含子的剪接供体上,生物信息学分析预测这个突变能干扰第3和第4个外显子的剪接,从而截断蛋白质碳端的711个氨基酸,使突变蛋白质失去所有的功能结构域。突变c.896C>T是已知突变,其致病性已明确。对患儿父母的测序结果发现其父亲携带突变c.285+1G>A,其母亲携带突变c.896C>T。对患儿TCIRG1基因的检测未发现致病性突变。在家系2中,测序结果示患儿TCIRG1基因外显子5内存在一个4个碱基的杂合缺失突变c.449452del AGAG（p.Gln149Glnfs16）,由于该突变的移码效应改变了阅读框并提前引入终止密码子,使得基因所编码蛋白碳端的666个氨基酸被截断,丢失了整个ATP酶V0复合结构域。患儿的父亲也携带有该突变。对患儿CLCN7基因的测序未发现致病性突变。单倍型构建结果显示,患儿和他父亲都有同一致病单倍型。对患儿及其母亲的染色体微阵列分析结果显示,他们TCIRG1及CLCN7基因的拷贝数目是正常的。我们在患儿基因组中检测到3个拷贝数目变异,但检索数据库发现这些拷贝数目变异都不具有临床意义。对于患者父亲携带致病突变却不发病这个现象,可以用外显不全来解释。本研究对两例婴儿恶性型石骨症病人进行临床和遗传研究,共发现了2个新突变和1个已知突变,扩大了TCIRG1及CLCN7基因的突变谱。在家系2中,我们阐明TCIRG1基因的杂合性突变也可能引起患儿发病,这是我国首例TCIRG1基因杂合性突变可能引起婴儿恶性型石骨症的报道。