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目的:骨肉瘤是青少年中最常见的恶性骨癌之一,死亡率很高。常规治疗方法包括术前化疗、手术和术后辅助化疗。使用单一的化学药物进行化学治疗是目前最常规的治疗方法。虽然这种方案具有良好的治疗效果,并能且能够提高生存率,但使用这种策略也具有靶向性差、抗癌作用有限、全身毒性严重等局限性,而且很容易出现肿瘤对药物的耐药情况,此外细胞中低效的药物释放降低了纳米药物对于癌症的治疗效果。在此,我们提出了以纳米粒子为基础的药物传递系统联合治疗癌症,它具有还原性和pH双重响应性,能够选择性在肿瘤细胞内部释放化疗药物,极大地减少了副作用,提升了治疗效果,同时还具有良好的生物相容性,此外两种药物的使用发挥了协同的抗肿瘤的效果,减少了单一药物的耐药性。为提高骨肉瘤的治疗效果和改善其预后以及生活质量提供前景平台。研究方法:在此,我们报道了聚乙二醇化α-硫辛酸(α-lipoic acid)的共聚物(mPEG-PαLA),它可以作为还原和pH双响应纳米载体,在联合治疗骨肉瘤中,共递送紫杉醇(PTX)和阿霉素(DOX)。两亲性mPEG-PαLA在水溶液中自组装成胶束时,能够有效的包裹紫杉醇(PTX)和阿霉素(DOX)从而生成NP-PTX-DOX。在还原性和酸性刺激下,NP-PTX-DOX显著的展现了紫杉醇(PTX)和阿霉素(DOX)的释放能力。同时,通过流式细胞仪分析和共聚焦激光扫描技术,可以发现K7骨肉瘤细胞可以有效地将负载双药的纳米粒子内化,并在细胞内释放药物。因此,NP-PTX-DOX具有协同治疗作用,诱导K7细胞凋亡增强,此外,与对照组相比,NP-PTX-DOX具有更好的生物分布和更高的肿瘤生长抑制效果。结果:与PBS、游离DOX、游离PTX、NP-DOX、NP-PTX治疗组对比,NP-PTX-DOX治疗组中肿瘤细胞活性更低,肿瘤体积更小,显示出了更高的抑制肿瘤细胞生长的作用。此外CI值为0.84(<1),证明了从纳米粒子中释放的DOX和PTX具有良好的协同抗肿瘤作用。H&E染色表明NP-PTX-DOX具有很好的生物相容性。结论:联合疗法具有增强抗癌功效和减少副作用的优点。纳米粒子基DDS通过同时加载两种或多种化疗药物,为联合治疗肿瘤提供了一条很有前途的途径。然而,肿瘤细胞中纳米药物的低效率释放可能降低抗肿瘤作用。在此,研制了一种还原/pH双响应纳米载体mPEG-PαLA,它可以在水介质中自组装成胶束,并同时封装PTX和DOX。这种双药负载胶束纳米粒子可被K7骨肉瘤细胞内化,并在还原/pH双重响应的基础上表现出有效的药物释放。此外,由于PTX和DOX之间的协同作用以及纳米粒子的生物分布的改善,双药物负载的mPEG-PαLA胶束在小鼠K7骨肉瘤模型中在体外和体内均具有有效的协同抗癌作用。总之,本工作证明了mPEG-PαLA共聚物作为一种还原/PH双响应纳米载体对联合治疗骨肉瘤提供了的优异潜力。