论文部分内容阅读
2型糖尿病患病率在世界范围内不断增加，成为严重的公共卫生问题。2型糖尿病可引起糖尿病肾病、心脑血管疾病、糖尿病眼病和糖尿病足，严重者甚至可导致死亡，对人群健康造成严重危害。2型糖尿病及其并发症产生的巨额医疗支出给个人和全球卫生经济带来了巨大压力。
环境内分泌干扰物(Endocrine Disrupting Chemicals, EDCs)是一类具有内分泌干扰作用的环境污染物，其中双酚A(Bisphenol A, BPA)属于典型的烷基酚类EDCs，全氟辛酸(Perfluorooctanoic Acid, PFOA)和全氟辛基磺酸(Perfluorooctane Sulfonates, PFOS)是典型的全氟烷基EDCs。BPA、PFOA和PFOS广泛运用于现代工业和商业用途。广泛存在于环境中的BPA、PFOA和PFOS可通过饮食、呼吸和皮肤接触途径进入机体，产生不良健康效应。
近年来，BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联受到广泛关注。然而，这方面的研究大多局限于小样本横断面研究且研究结论不一致。另外，人类通常同时暴露于多种EDCs，多种EDCs之间可相互作用。然而，目前的研究大多局限于单一种类EDCs与2型糖尿病之间的关联。因此，本研究基于前瞻性巢式病例对照研究探讨血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病关联，并进一步探讨三种EDCs同时暴露时，血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生的关联。
遗传因素及其与环境因素的交互作用在2型糖尿的发生发展过程中起到重要作用。遗传背景的差异可能是目前EDCs和2型糖尿病关联的流行病学研究结果不一致的原因之一。目前仅有一项研究探讨了由34个糖尿病相关的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs)构建的糖尿病遗传风险评分(Genetic Risk Score, GRS)在尿液BPA水平与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用且未发现GRS对二者的关联的修饰效应。但该项研究新发2型糖尿病病例和纳入的糖尿病相关SNPs相对较少，统计效能可能不足。目前还没有研究探索糖尿病GRS在PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用。因此需要纳入更多研究对象和更多糖尿病相关的SNPs来探索遗传因素在EDCs与2型糖尿病发生风险中的作用，为个体精准预防提供依据。
目前，BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生关联的潜在生物学机制尚不明确。BPA是一种雌激素受体激动剂，可作为内分泌激素干扰物，参与糖尿病发生的多种机制，包括葡萄糖稳态、肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能异常、炎症和氧化应激等。PFOA和PFOS与脂肪酸结构类似，可通过激活过氧化物酶体增殖激活受体，在脂肪细胞分化、脂质和葡萄糖代谢及炎症的调节中起关键作用。
基于上述问题，本研究基于前瞻性动态队列——东风-同济队列，采用巢氏病例对照设计，纳入东风-同济队列在2008年基线到2013年第一次随访期间新发2型糖尿病病例995人，按照年龄(±5岁)和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。通过问卷调查和体格检查收集研究对象基线和第一次随访的人口统计学数据、生活方式、疾病史、人体测量学资料等信息。实验室测定血清中BPA、PFOA和PFOS浓度。使用根据大型全基因组关联研究(Genome Wide Association Study，GWAS)和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS。本研究首先探索人群中血清BPA、PFOA和PFOS的分布及其与糖尿病危险因素的关联，然后探讨了血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联，并在新发糖尿病人群和非糖尿病人群中探究血清BPA、PFOA和PFOS与5年空腹血糖水平变化值的关联，在此基础上，进一步探讨了糖尿病GRS和血清BPA、PFOA和PFOS在2型糖尿病发生风险中的交互作用和联合作用。并探讨三种EDCs共同暴露对2型糖尿病发生风险的影响。本研究包括以下三个部分：
第一部分血清BPA、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清BPA和2型糖尿病发生风险之间的关联以及糖尿病GRS与血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。
方法：本研究纳入东风-同济队列在2008年到2013年第一次随访期间新发糖尿病病例995人，按照年龄(±5岁)和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。糖尿病的诊断标准为空腹血糖水平≥7.0mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%，或使用降糖药，或自报被医生诊断为糖尿病。使用高效液相色谱串联质谱(High Performance Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry, HPLC-MS)测定基线血清BPA浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。使用根据大型GWAS和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS和加权GRS(Weighted GRS, w-GRS)。采用条件Logistic回归分析血清BPA与2型糖尿病发生风险之间的关联，非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清BPA与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。
结果：新发糖尿病人群和对照组人群血清BPA浓度中位数分别为3.08ng/mL和2.81ng/mL。横断面研究发现，男性血清BPA浓度显著高于女性(3.15ng/mLvs.2.83ng/mL,P=0.02)。血清BPA浓度和腰围呈显著的负向关联(β=-0.0033,P=0.01)。血压正常者血清BPA浓度显著高于高血压患者(3.12ng/mLvs.2.68ng/mL,P=0.001)；血清BPA浓度与总胆固醇(β=0.0358,P=0.01)、低密度脂蛋白(β=0.0507,P=0.02)和空腹血糖水平(β=0.0635,P=0.0008)呈显著的正向关联。空腹血糖水平高于5.6mmol/L者血清BPA浓度显著高于空腹血糖水平正常者(3.34ng/mLvs.2.74ng/mL,P=0.0001)。血清BPA浓度和年龄、BMI、教育情况、饮食、高血脂和甘油三酯水平均不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清BPA按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清BPA浓度最低分位组相比，最高分位组的优势比(Odds ratio, OR)为1.07[95%置信区间(Confidence Interval, CI),0.85-1.35,Ptrend=0.86]。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.10(95%CI,0.72-1.66Ptrend=0.78)。分层分析中，上述糖尿病危险因素和血清BPA水平在2型糖尿病发生中不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。糖尿病GRS和w-GRS均和2型糖尿病发生风险之间存在显著的正向关联(β=0.040和0.366,P≤0.01)，但与血清BPA水平之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA水平的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为2.37(95%CI,1.37-4.08,P=0.002)和2.37(95%CI,1.36-4.14,P=0.002)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清BPA水平和5年空腹血糖水平变化值均不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)。
结论：男性、腰围较大、无高血压病史、总胆固醇、低密度脂蛋白和血糖水平较高者血清BPA浓度更高。未发现血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变存在显著关联性。糖尿病GRS对血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变的关联不存在修饰效应，但GRS与血清BPA在影响2型糖尿病发生上存在联合作用。尽管本研究是目前样本量最大的前瞻性研究，仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。
第二部分血清PFOA和PFOS、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联以及糖尿病GRS与血清PFOA和PFOS在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。
方法：本研究纳入人群、2型糖尿病诊断标准和糖尿病GRS构建与第一部分相同。使用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS)测定基线血清PFOA和PFOS浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。在分析糖尿病危险因素与血清PFOA和PFOS关联时，采用Spearman相关分析连续型变量和血清PFOA及PFOS浓度(lg转换后)的相关性。采用广义线性模型校正年龄和性别分析分类变量和血清PFOA及PFOS的关联。采用条件Logistic回归分析血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联。在SPSS中采用PROCESS插件分析血脂水平、空腹血糖水平、BMI等因素对血清PFOA和2型糖尿病发生风险关联的中介效应。采用非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS在2型糖尿病发生中的交互和联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。
结果：新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOA浓度中位数分别为1.31ng/mL和1.14ng/mL。血清PFOA水平和年龄呈显著的正向关联(β=0.0034，P=0.03)。教育水平较高者血清PFOA浓度显著高于学历较低者(1.38ng/mLvs.1.15ng/mL,P<0.0001)。血清PFOA浓度和BMI(β=0.0089，P=0.004)、总胆固醇(β=0.0316，P=0.01)、甘油三酯(β=0.0368，P=0.002)和低密度脂蛋白(β=0.0287，P=0.04)呈显著的正向关联。高血脂患者血清PFOA浓度显著高于血脂正常者(1.35ng/mLvs.1.12ng/mL,P=0.002)。血清PFOA浓度和空腹血糖水平呈显著的正向关联(β=0.0621，P=0.0003)。按照空腹血糖水平6.1(1.36ng/mLvs.1.19ng/mL,P=0.002)和5.6mmol/L(1.33ng/mLvs.1.12ng/mL,P=0.002)分组时，高血糖者血清PFOA浓度显著高于血糖正常者。血清PFOA水平与性别、腰围、饮食和高血压不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清PFOA按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清PFOA浓度最低分位组相比，最高分位组的OR(95%CI)为1.56(95%CI,1.22-2.00,Ptrend<0.0001)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.71(95%CI,1.11-2.65,Ptrend=0.02)。分层分析中，血清PFOA水平和2型糖尿病发生风险的关联在年龄＜65岁(OR=1.58,95%CI,1.07-2.99,Ptrend=0.02)、男性(OR=1.76,95%CI,1.10-2.79,Ptrend=0.02)、初中及以下学历者(OR=1.46,95%CI,1.01-2.10,Ptrend=0.04)、超重及肥胖人群(OR=1.51,95%CI,1.00-2.28,Ptrend=0.05)和中心性肥胖人群(OR=1.64,95%CI,1.07-2.50,Ptrend=0.02)中更显著，但未发现这些糖尿病危险因素和血清PFOA水平在2型糖尿病发生中存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。中介效应分析发现空腹血糖浓度和BMI对血清PFOA和2型糖尿病发生风险的关联存在显著的中介效应(β=0.132,0.031-0.243)和(β=0.072,0.017-0.141)，介导比例分别为88%和33.3%。糖尿病GRS和w-GRS与血清PFOA水平之间均不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS和血清PFOA水平之间的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按
3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为2.86(95%CI,1.60-5.13,P<0.0001)和3.19(95%CI,1.77-5.74,P<0.0001)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清PFOA水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)
新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOS浓度中位数分别为11.98ng/mL和11.82ng/mL。男性中血清PFOS浓度显著高于女性(14.12ng/mLvs.10.58ng/mL,P=0.01)。血清PFOS浓度和BMI呈显著的正向关联(β=0.0163，P=0.03)。血清PFOS浓度和年龄、教育情况、腰围、高血压、高血脂、血脂水平及空腹血糖水平均不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清PFOS浓度最低分位组相比，最高分位组的OR(95%CI)为1.12(95%CI,0.87-1.44,Ptrend=0.45)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.12(95%CI,0.70-1.79,Ptrend=0.61)。分层分析中，糖尿病危险因素和血清PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)，糖尿病GRS和w-GRS均与血清PFOS水平之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS和血清PFOS水平之间的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为1.42(95%CI,0.81-2.49,P=0.22)和1.60(95%CI,0.93-2.73,P=0.09)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清PFOS水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)
结论：年龄较大、教育水平较高、BMI较大、血脂水平、血糖水平较高、有高血脂病史者血清PFOA浓度更高。血清PFOA与2型糖尿病发生风险之间存在显著正向关联，这种关联在年龄＜65岁人群、男性、初中及以下学历者、中心型肥胖人群、超重及肥胖人群中更为显著，未发现血清PFOA和这些因素之间的交互作用。空腹血糖水平和BMI对血清PFOA与2型糖尿病的关联存在中介效应，介导比例分别为88%和33.3%。血清PFOA和5年空腹血糖水平变化不存在显著关联性，糖尿病GRS对血清PFOA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应。糖尿病GRS较高且血清PFOA水平较高者有更高的2型糖尿病发生风险。男性和BMI较大者血清PFOS浓度更高。血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化之间不存在显著关联性。糖尿病GRS对血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应和联合作用。虽然本研究样本量较大，仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。
第三部分血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联及可能存在的交互及联合作用。
方法：本研究的研究对象、疾病诊断及血清BPA、PFOA和PFOS浓度测定与第一部分和第二部分相同。使用Spearman相关分析血清BPA、PFOA和PFOS之间的相关性。采用条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联。采用非条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的交互及联合作用。
结果：在对照组、病例组和总人群中，血清PFOA和PFOS水平均显著相关(r=0.58、0.579和0.578；P值均<0.0001)，但与血清BPA水平之间均不存在显著相关(P>0.05)。将血清BPA、PFOA和PFOS同时纳入模型时，将血清BPA、PFOA和PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清BPA、PFOA和PFOS浓度最低分位组相比，BPA、PFOA和PFOS最高分位组的OR(95%CI)值分别为0.99(95%CI,0.80-1.24,Ptrend=0.76)、1.53(95%CI,1.17-1.98,Ptrend=0.002)和0.88(95%CI,0.68-1.14,Ptrend=0.33)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值分别为1.10(95%CI,0.81-1.48,Ptrend=0.74)、1.54(95%CI,1.08-2.19,Ptrend=0.02)和0.79(95%CI,0.56-1.13,Ptrend=0.20)。血清BPA、PFOA和PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用和联合作用(P>0.05)。
结论：三种环境内分泌干扰物(BPA、PFPA和PFOS)共同暴露时，血清PFOA和2型糖尿病发生风险之间存在显著正向关联。血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联不存在交互及联合作用。未来需要更多大型前瞻性研究来验证本研究的结论。
环境内分泌干扰物(Endocrine Disrupting Chemicals, EDCs)是一类具有内分泌干扰作用的环境污染物，其中双酚A(Bisphenol A, BPA)属于典型的烷基酚类EDCs，全氟辛酸(Perfluorooctanoic Acid, PFOA)和全氟辛基磺酸(Perfluorooctane Sulfonates, PFOS)是典型的全氟烷基EDCs。BPA、PFOA和PFOS广泛运用于现代工业和商业用途。广泛存在于环境中的BPA、PFOA和PFOS可通过饮食、呼吸和皮肤接触途径进入机体，产生不良健康效应。
近年来，BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联受到广泛关注。然而，这方面的研究大多局限于小样本横断面研究且研究结论不一致。另外，人类通常同时暴露于多种EDCs，多种EDCs之间可相互作用。然而，目前的研究大多局限于单一种类EDCs与2型糖尿病之间的关联。因此，本研究基于前瞻性巢式病例对照研究探讨血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病关联，并进一步探讨三种EDCs同时暴露时，血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生的关联。
遗传因素及其与环境因素的交互作用在2型糖尿的发生发展过程中起到重要作用。遗传背景的差异可能是目前EDCs和2型糖尿病关联的流行病学研究结果不一致的原因之一。目前仅有一项研究探讨了由34个糖尿病相关的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs)构建的糖尿病遗传风险评分(Genetic Risk Score, GRS)在尿液BPA水平与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用且未发现GRS对二者的关联的修饰效应。但该项研究新发2型糖尿病病例和纳入的糖尿病相关SNPs相对较少，统计效能可能不足。目前还没有研究探索糖尿病GRS在PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用。因此需要纳入更多研究对象和更多糖尿病相关的SNPs来探索遗传因素在EDCs与2型糖尿病发生风险中的作用，为个体精准预防提供依据。
目前，BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生关联的潜在生物学机制尚不明确。BPA是一种雌激素受体激动剂，可作为内分泌激素干扰物，参与糖尿病发生的多种机制，包括葡萄糖稳态、肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能异常、炎症和氧化应激等。PFOA和PFOS与脂肪酸结构类似，可通过激活过氧化物酶体增殖激活受体，在脂肪细胞分化、脂质和葡萄糖代谢及炎症的调节中起关键作用。
基于上述问题，本研究基于前瞻性动态队列——东风-同济队列，采用巢氏病例对照设计，纳入东风-同济队列在2008年基线到2013年第一次随访期间新发2型糖尿病病例995人，按照年龄(±5岁)和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。通过问卷调查和体格检查收集研究对象基线和第一次随访的人口统计学数据、生活方式、疾病史、人体测量学资料等信息。实验室测定血清中BPA、PFOA和PFOS浓度。使用根据大型全基因组关联研究(Genome Wide Association Study，GWAS)和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS。本研究首先探索人群中血清BPA、PFOA和PFOS的分布及其与糖尿病危险因素的关联，然后探讨了血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联，并在新发糖尿病人群和非糖尿病人群中探究血清BPA、PFOA和PFOS与5年空腹血糖水平变化值的关联，在此基础上，进一步探讨了糖尿病GRS和血清BPA、PFOA和PFOS在2型糖尿病发生风险中的交互作用和联合作用。并探讨三种EDCs共同暴露对2型糖尿病发生风险的影响。本研究包括以下三个部分：
第一部分血清BPA、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清BPA和2型糖尿病发生风险之间的关联以及糖尿病GRS与血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。
方法：本研究纳入东风-同济队列在2008年到2013年第一次随访期间新发糖尿病病例995人，按照年龄(±5岁)和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。糖尿病的诊断标准为空腹血糖水平≥7.0mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%，或使用降糖药，或自报被医生诊断为糖尿病。使用高效液相色谱串联质谱(High Performance Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry, HPLC-MS)测定基线血清BPA浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。使用根据大型GWAS和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS和加权GRS(Weighted GRS, w-GRS)。采用条件Logistic回归分析血清BPA与2型糖尿病发生风险之间的关联，非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清BPA与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。
结果：新发糖尿病人群和对照组人群血清BPA浓度中位数分别为3.08ng/mL和2.81ng/mL。横断面研究发现，男性血清BPA浓度显著高于女性(3.15ng/mLvs.2.83ng/mL,P=0.02)。血清BPA浓度和腰围呈显著的负向关联(β=-0.0033,P=0.01)。血压正常者血清BPA浓度显著高于高血压患者(3.12ng/mLvs.2.68ng/mL,P=0.001)；血清BPA浓度与总胆固醇(β=0.0358,P=0.01)、低密度脂蛋白(β=0.0507,P=0.02)和空腹血糖水平(β=0.0635,P=0.0008)呈显著的正向关联。空腹血糖水平高于5.6mmol/L者血清BPA浓度显著高于空腹血糖水平正常者(3.34ng/mLvs.2.74ng/mL,P=0.0001)。血清BPA浓度和年龄、BMI、教育情况、饮食、高血脂和甘油三酯水平均不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清BPA按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清BPA浓度最低分位组相比，最高分位组的优势比(Odds ratio, OR)为1.07[95%置信区间(Confidence Interval, CI),0.85-1.35,Ptrend=0.86]。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.10(95%CI,0.72-1.66Ptrend=0.78)。分层分析中，上述糖尿病危险因素和血清BPA水平在2型糖尿病发生中不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。糖尿病GRS和w-GRS均和2型糖尿病发生风险之间存在显著的正向关联(β=0.040和0.366,P≤0.01)，但与血清BPA水平之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA水平的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为2.37(95%CI,1.37-4.08,P=0.002)和2.37(95%CI,1.36-4.14,P=0.002)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清BPA水平和5年空腹血糖水平变化值均不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)。
结论：男性、腰围较大、无高血压病史、总胆固醇、低密度脂蛋白和血糖水平较高者血清BPA浓度更高。未发现血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变存在显著关联性。糖尿病GRS对血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变的关联不存在修饰效应，但GRS与血清BPA在影响2型糖尿病发生上存在联合作用。尽管本研究是目前样本量最大的前瞻性研究，仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。
第二部分血清PFOA和PFOS、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联以及糖尿病GRS与血清PFOA和PFOS在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。
方法：本研究纳入人群、2型糖尿病诊断标准和糖尿病GRS构建与第一部分相同。使用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS)测定基线血清PFOA和PFOS浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。在分析糖尿病危险因素与血清PFOA和PFOS关联时，采用Spearman相关分析连续型变量和血清PFOA及PFOS浓度(lg转换后)的相关性。采用广义线性模型校正年龄和性别分析分类变量和血清PFOA及PFOS的关联。采用条件Logistic回归分析血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联。在SPSS中采用PROCESS插件分析血脂水平、空腹血糖水平、BMI等因素对血清PFOA和2型糖尿病发生风险关联的中介效应。采用非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS在2型糖尿病发生中的交互和联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。
结果：新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOA浓度中位数分别为1.31ng/mL和1.14ng/mL。血清PFOA水平和年龄呈显著的正向关联(β=0.0034，P=0.03)。教育水平较高者血清PFOA浓度显著高于学历较低者(1.38ng/mLvs.1.15ng/mL,P<0.0001)。血清PFOA浓度和BMI(β=0.0089，P=0.004)、总胆固醇(β=0.0316，P=0.01)、甘油三酯(β=0.0368，P=0.002)和低密度脂蛋白(β=0.0287，P=0.04)呈显著的正向关联。高血脂患者血清PFOA浓度显著高于血脂正常者(1.35ng/mLvs.1.12ng/mL,P=0.002)。血清PFOA浓度和空腹血糖水平呈显著的正向关联(β=0.0621，P=0.0003)。按照空腹血糖水平6.1(1.36ng/mLvs.1.19ng/mL,P=0.002)和5.6mmol/L(1.33ng/mLvs.1.12ng/mL,P=0.002)分组时，高血糖者血清PFOA浓度显著高于血糖正常者。血清PFOA水平与性别、腰围、饮食和高血压不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清PFOA按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清PFOA浓度最低分位组相比，最高分位组的OR(95%CI)为1.56(95%CI,1.22-2.00,Ptrend<0.0001)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.71(95%CI,1.11-2.65,Ptrend=0.02)。分层分析中，血清PFOA水平和2型糖尿病发生风险的关联在年龄＜65岁(OR=1.58,95%CI,1.07-2.99,Ptrend=0.02)、男性(OR=1.76,95%CI,1.10-2.79,Ptrend=0.02)、初中及以下学历者(OR=1.46,95%CI,1.01-2.10,Ptrend=0.04)、超重及肥胖人群(OR=1.51,95%CI,1.00-2.28,Ptrend=0.05)和中心性肥胖人群(OR=1.64,95%CI,1.07-2.50,Ptrend=0.02)中更显著，但未发现这些糖尿病危险因素和血清PFOA水平在2型糖尿病发生中存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。中介效应分析发现空腹血糖浓度和BMI对血清PFOA和2型糖尿病发生风险的关联存在显著的中介效应(β=0.132,0.031-0.243)和(β=0.072,0.017-0.141)，介导比例分别为88%和33.3%。糖尿病GRS和w-GRS与血清PFOA水平之间均不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS和血清PFOA水平之间的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按
3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为2.86(95%CI,1.60-5.13,P<0.0001)和3.19(95%CI,1.77-5.74,P<0.0001)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清PFOA水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)
新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOS浓度中位数分别为11.98ng/mL和11.82ng/mL。男性中血清PFOS浓度显著高于女性(14.12ng/mLvs.10.58ng/mL,P=0.01)。血清PFOS浓度和BMI呈显著的正向关联(β=0.0163，P=0.03)。血清PFOS浓度和年龄、教育情况、腰围、高血压、高血脂、血脂水平及空腹血糖水平均不存在显著关联性(所有P>0.05)。将血清PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清PFOS浓度最低分位组相比，最高分位组的OR(95%CI)为1.12(95%CI,0.87-1.44,Ptrend=0.45)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值为1.12(95%CI,0.70-1.79,Ptrend=0.61)。分层分析中，糖尿病危险因素和血清PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)，糖尿病GRS和w-GRS均与血清PFOS水平之间不存在交互作用(所有Pinteraction>0.05)。在分析糖尿病GRS和血清PFOS水平之间的联合作用时，糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后，与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最低分位组相比，糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最高分位组的OR(95%CI)值分别为1.42(95%CI,0.81-2.49,P=0.22)和1.60(95%CI,0.93-2.73,P=0.09)。在新发糖尿病人群和对照人群中，血清PFOS水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显著关联性(P>0.05)，且糖尿病GRS对二者的关联不存在修饰作用(P>0.05)
结论：年龄较大、教育水平较高、BMI较大、血脂水平、血糖水平较高、有高血脂病史者血清PFOA浓度更高。血清PFOA与2型糖尿病发生风险之间存在显著正向关联，这种关联在年龄＜65岁人群、男性、初中及以下学历者、中心型肥胖人群、超重及肥胖人群中更为显著，未发现血清PFOA和这些因素之间的交互作用。空腹血糖水平和BMI对血清PFOA与2型糖尿病的关联存在中介效应，介导比例分别为88%和33.3%。血清PFOA和5年空腹血糖水平变化不存在显著关联性，糖尿病GRS对血清PFOA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应。糖尿病GRS较高且血清PFOA水平较高者有更高的2型糖尿病发生风险。男性和BMI较大者血清PFOS浓度更高。血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化之间不存在显著关联性。糖尿病GRS对血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应和联合作用。虽然本研究样本量较大，仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。
第三部分血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联研究
目的：探讨血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联及可能存在的交互及联合作用。
方法：本研究的研究对象、疾病诊断及血清BPA、PFOA和PFOS浓度测定与第一部分和第二部分相同。使用Spearman相关分析血清BPA、PFOA和PFOS之间的相关性。采用条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联。采用非条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的交互及联合作用。
结果：在对照组、病例组和总人群中，血清PFOA和PFOS水平均显著相关(r=0.58、0.579和0.578；P值均<0.0001)，但与血清BPA水平之间均不存在显著相关(P>0.05)。将血清BPA、PFOA和PFOS同时纳入模型时，将血清BPA、PFOA和PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后，和血清BPA、PFOA和PFOS浓度最低分位组相比，BPA、PFOA和PFOS最高分位组的OR(95%CI)值分别为0.99(95%CI,0.80-1.24,Ptrend=0.76)、1.53(95%CI,1.17-1.98,Ptrend=0.002)和0.88(95%CI,0.68-1.14,Ptrend=0.33)。在校正传统2型糖尿病危险因素后，相应的OR(95%CI)值分别为1.10(95%CI,0.81-1.48,Ptrend=0.74)、1.54(95%CI,1.08-2.19,Ptrend=0.02)和0.79(95%CI,0.56-1.13,Ptrend=0.20)。血清BPA、PFOA和PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用和联合作用(P>0.05)。
结论：三种环境内分泌干扰物(BPA、PFPA和PFOS)共同暴露时，血清PFOA和2型糖尿病发生风险之间存在显著正向关联。血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联不存在交互及联合作用。未来需要更多大型前瞻性研究来验证本研究的结论。