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目的：测定替加环素对多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）的最低抑菌浓度（MIC），并在此基础上应用Monte-Carlo模拟进行PK/PD研究，评价不同剂量替加环素治疗MDR-AB肺炎效果。评价替加环素联合多粘菌素E或舒巴坦对MDR-AB的抗菌效应；研究质子泵抑制剂（PPIs）对替加环素体外抗菌活性的影响。基于耐药突变选择窗（MSW）理论，测定替加环素单用及联合多粘菌素E或舒巴坦限制MDR-AB耐药发生的能力，初步探究MDR-AB对替加环素的耐药机制。方法：（1）采用琼脂平板二倍稀释法测定替加环素对135株MDR-AB的MIC，并结合410例肺炎患者的替加环素药代学数据，通过Monte-Carlo模拟计算不同剂量替加环素时AUC/MIC值分布，再根据预设折点计算治疗MDR-AB肺炎的累积反应分数（CFR）。（2）参照棋盘法设计，采用微量肉汤稀释法测定替加环素与多粘菌素E、舒巴坦对70株MDR-AB的联合MIC，计算联合抑菌指数（FICI）并判定联合效应。（3）采用琼脂平板二倍稀释法测定替加环素单药及联合PPIs对6种临床常见分离菌的MIC；采用菌落计数法测定替加环素单药及联合PPIs的体外杀菌曲线。（4）采用琼脂平板二倍稀释法测定替加环素、多粘菌素E及舒巴坦对30株MDR-AB的MIC和防耐药突变浓度（MPC），计算选择指数（SI=MPC/MIC）；随机选取9株细菌，测定替加环素联合用药的MPC，计算SI。（5）测定替加环素单药及联合碳酰氰间氯苯腙（CCCP）对体外筛选耐药突变菌株的MIC；利用RT-PCR技术测定耐药突变菌株外排泵基因AdeB和AdeJ的相对表达情况。结果：（1）135株MDR-AB中97%的菌株对替加环素敏感，3%中介，未发现耐药菌株。以CFR≥90%为预设折点，Monte-Carlo模拟分析表明，推荐给药剂量（50mg/Lq12h）的CFR为61.62%，低于折点值；给药剂量为100mg q12h时，CFR为89.86%，接近折点值。（2）联合用药后，替加环素对MDR-AB的MIC50显著下降，70株MDR-AB的FICI分布为：与多粘菌素E联用时，FICI≤0.5占4.3%，0.5＜FICI＜1占20%，FICI=1占11.4%，1＜FICI≤2占64.3%，FICI＞2为0；与舒巴坦联用时，FICI≤0.5占10%，0.5＜FICI＜1占54.3%，FICI=1占25.7%，1＜FICI≤2占10%，FICI＞2为0。（3）培养基中加入5-10mg/L的PPIs会使细菌对替加环素MIC50增高0-2倍；加入50mg/L PPIs，细菌MIC50增加4-＞128倍。加入PPIs后的杀菌曲线均位于单药杀菌曲线上方，表明各时间点菌落计数较单药出现不同程度增高。（4）替加环素对MDR-AB的MPC值为4-32mg/L，SI范围为4-64；联合4mg/L多粘菌素E后SI下降2-4倍，联合8mg/L后SI下降4-8倍；联合32mg/L舒巴坦后SI下降2-8倍；联合64mg/L舒巴坦SI后下降4-64倍。（5）联合CCCP后，原菌株MIC并无变化，除AB10号突变菌株外，其他4株MIC下降了16-128倍。5株耐药突变菌株外排泵基因AdeJ的表达量较原菌株相比均未见明显增高，除AB10号突变菌株外，其余突变菌外排泵基因AdeB表达量增高2倍以上。结论：（1）虽然MDR-AB对替加环素敏感率较高，但Monte-carlo模拟分析表明推荐给药剂量对MDR-AB肺炎的疗效并不理想。（2）替加环素与多粘菌素E联用对MDR-AB以无关作用为主，与舒巴坦联用以部分协同为主。（3）培养基中加入PPIs会影响替加环素的体外抗菌活性。（4）替加环素、多粘菌素E及舒巴坦MPC较高、MSW宽，单用药易致细菌耐药发生；联合用药可有效限制耐药发生。（5）突变菌株对替加环素的耐药机制主要为外排泵基因AdeABC过度表达。