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目的1.探讨伴精神病性症状抑郁症患者的临床特征,以助于早期临床识别。2.分析cAMP通路相关基因tagSNPs和罕见变异与伴精神病性症状抑郁症的关系,寻找其遗传学标记。方法1.参照DSM-Ⅳ重性抑郁障碍的诊断标准,纳入患者1182例,随访4年以上诊断仍未变更的共1022例,根据BPRS阳性症状项总分是否≥9分进行分组,其中伴精神病性症状抑郁症患者组(以下简称PD组)176例,不伴精神病性症状抑郁症患者组(以下简称NPD组)846例,比较两组社会人口学资料和临床特征。2.选取 cAMP 通路的 6 个基因的 9 个 tagSNPs(HTR1A rs878567,HTR2A rs 1328683、rs 17068986、rs3125、ADCY3 11676272、ADCY7 rs 1064448、CREB1 rs2551645、rs3770704、BDNF rs10835210),使用 Sequenom 质谱分析对 1022例抑郁症患者(PD组176例,NPD组846例)的DNA样本进行基因分型检测,比较基因型、等位基因频率在两组间分布差异,分析基因-基因交互作用。3.选取 cAMP 通路的 8 个基因(HTR1A、HTR2A、ADCY3、ADCY7、CREB1、BDNF、SLC6A4、PDE4D)作为目的基因,对后期纳入的完成4年以上随访诊断仍未变更的427例抑郁症患者的DNA样本(PD组92例,NPD组335例)采用高通量测序技术进行罕见变异的检测,比较罕见变异等位基因频率以及累积负荷在两组间分布。4.统计学分析:采用SPSS22.0进行数据分析。计数资料用百分率(%)表示,组间比较采用χ2检验。计量资料采用K-S检验是否符合正态分布,符合正态分布用均数±标准差(X±S)表示,组间比较采用独立样本t(检验,偏态分布用中位数(上四分位数,下四分位数)表示,组间比较采用非参数检验(Mann-Whitnry)。采用χ2检验或Fisher精确检验分析罕见变异等位基因频率以及累积负荷在两组间分布差异(后者在期望频数<5时使用),计算OR和95%CI。采用广义多因子降维法(GMDR)BetaV0.7软件包分析基因-基因交互作用。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。结果1.两组社会人口学资料和临床特征比较比较PD组和NPD组社会人口学资料及临床特征发现,PD组年龄及首发年龄小于NPD组(t=2.367,P=0.018;t=3.215,P=0.001),两组精神障碍家族史和自杀观念差异有统计学意义(χ2=4.454,P=0.035;χ2=4.512,P=0.034)。两组性别构成、婚姻、文化程度、发作次数以及是否伴起病诱因、季节性特征差异无统计学意义(P>0.05)。2.伴精神病性症状抑郁症影响因素多因素Logistic回归分析发现,伴精神病性症状抑郁症的影响因素依次为:精神障碍家族史(P=0.043,OR=1.418,95%CI:1.010～1.990)、首发年龄(P=0.045,OR=0.973,95%CI:0.947～0.999)。3.6个基因tagSNPs基因型及等位基因频率分布比较比较 HTR1A、HTR2A、ADCY3、ADCY7、CREB1 和 BDNF 共 6 个基因相关的9个tagSNPs基因型和等位基因频率在两组间分布发现,HTR2A rs17068986位点等位基因频率在两组间分布差异有统计学意义(χ2=4.700,P=0.030),PD组T等位基因频率高于NPD组(61.9%vs 55.5%,OR=1.301,95%CI:1.025～1.652);BDNF rs10835210位点等位基因频率在两组间分布差异有统计学意义(χ2=3.912,P=0.048),PD组A等位基因频率高于NPD组(31.0%vs25.8%,OR=1.297,95%CI:1.002～1.679);HTR2A rs17068986和BDNF rs10835210位点基因型在两组间分布差异无统计学意义(P>0.05);其他 7 个 tagSNPS(HTR1Ars878567,HTR2A rs1328683、rs3125、ADCY311676272、ADCY7 rs1064448、CREB1 rs2551645、rs3770704)基因型和等位基因频率在两组间分布差异均无统计学意义(P>0.05)。4.基因-基因交互作用分析GMDR 分析显示三阶模型(HTR2A rs1328683、rs17068986、ADCY311676272)有统计学意义(1000次置换检验P=0.011),该模型为最优模型,其交叉验证一致性为9/10,检验精确度为0.561。一阶、二阶及三阶以上模型无统计学意义(1000次置换检验P>0.05)。5.8个基因罕见变异等位基因频率分布比较比较 HTR1A、HTR2A、ADCY3、ADCY7、CREB1、BDNF、SLC6A4 和PDE4D共8个基因相关的68个罕见变异的等位基因频率在两组间分布,结果发现SLC6A4 rs6352位点等位基因频率在两组间分布差异有统计学意义(P=0.016),PD 组 G 等位基因频率高于 NPD 组(OR=2.291,95%CI:1.149～4.568),且该位点经Mutation Taster功能预测软件预测具有致病性。其他罕见变异等位基因频率在两组间分布差异无统计学意义(P>0.05)。6.8个基因罕见变异累积负荷在两组间比较比较 HTR1A、HTR2A、SLC6A4、ADCY3、ADCY7、PDE4D、CREB1 和BDNF共8个基因罕见变异累积负荷在两组间分布,SLC6A4基因罕见变异累积负荷在两组间分布差异有统计学意义(17.4%vs 9.0%,χ2=5.344,P=0.021)。其他7个基因罕见变异累积负荷在两组间分布差异均无统计学意义(P>0.05)。结论1.伴精神病性症状抑郁症患者首发年龄更早,两系三代家族史阳性率更高,自杀倾向更高,提示伴精神病性症状抑郁症患者具有更高的遗传倾向和更差的预后。2.HTR2A rs17068986位点T等位基因携带者和BDNF rs10835210位点A等位基因携带者分别较其C等位基因携带者伴精神病性症状抑郁症的易感风险增加,提示HTR2A rs17068986和BDNF rs10835210位点可能为伴精神病性症状抑郁症的易感基因位点。3.HTR2A和ADCY3基因突变可产生交互作用,增加个体伴精神病性症状抑郁症的易感风险,提示HTR2A和ADCY3基因是伴精神病性症状抑郁症的微效基因。4.SLC6A4基因罕见变异与伴精神病性症状抑郁症有关,rs6352位点可能为其罕见致病位点。