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背景与目的药物遗传多态性包括药物代谢酶、受体及靶标的多态性，它们的存在导致了药物治疗中的疗效与不良反应的个体差异性。药物基因组学是在药物遗传多态性的基础上发展起来，主要研究基因序列的差异及其对药效的影响，在基因水平上揭示这些差异的现象。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康（Irinotecan，CPT-11），最早用于治疗晚期或复发转移大肠癌，近年来已广泛应用各种实体瘤的治疗，如肺癌、胃癌、宫颈癌等恶性肿瘤等。但是其特征性的毒副作用迟发性腹泻限制了其更广泛的应用，研究发现UGT1A1基因多态性与伊立替康化疗相关毒副反应相关联。本研究的目的是检测恶性肿瘤患者UGT1A1的分布情况，探讨其与毒性反应及疗效间的关系。材料与方法收集2011年12月至2012年12月在北京军区总医院肿瘤内科诊治中心应用伊立替康化疗的恶性肿瘤患者全血标本，共42例。提取全血中的DNA,采用PCR技术扩增基因，直接测序法测定UGT1A1的基因启动区子区TATA盒（TA）的重复序列次数。病例入组后，观察患者毒副反应的发生并进行疗效评价,分析基因多态性结果并进行UGT1A1*28基因多态性与伊立替康所致不良反应及疗效的相关性研究。结果1UGT1A1分布情况本研究共收集42例患者血标本， TA6/6正常野生型32例（76.2%），TA6/7杂合基因型10例（23.8%），TA7/7纯合突变型0例。2不良反应发生情况42例肿瘤患者中12例(28.6%)发生了迟发性腹泻，其中Ⅰ-Ⅱ度10例（24.8%），Ⅲ-Ⅳ度2例（4.8%）；36例（85.7%）发生了中性粒细胞减少，其中Ⅰ-Ⅱ度25例（59.5%），Ⅲ-Ⅳ度11例（26.2%）。3UGT1A1基因型与不良反应的关系TA6/6与TA6/7基因型相比，总体迟发性腹泻发生率降低（18.8%vs60%，P=0.033，）；Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率明显降低，（15.6%vs60%，P=0.022）；两个基因型相比，Ⅲ-Ⅳ度迟发性腹泻的发生率及总体中性粒细胞减少的发生率无统计学差异，分别是0%vs20%,84.4%vs90%，P＞0.05。4剂量强度与不良反应的关系≥75mg/m2/w与50-74mg/m2/w、＜50mg/m2/w相比，中性粒细胞减少的发生率明显升高，分别是95.8%vs81.8%vs57.1%,相比之后P分别为0.028和0.033；迟发性腹泻的发生率分别是41.7%vs18.2%vs0%，,相比之后P分别为0.066和0.259，P＞0.05，统计学无明显差异。5UGT1A1基因型与疗效的关系避免混杂因素后可评价疗效的患者为26例，其中CR0例，PR6例，SD10例，PD10例，有效率为23.1%（6/26）；基因TA6/6野生型与TA6/7杂合型在客观缓解率上分别是25%和16.7%，疾病控制率分别是65%和50%，均无统计学差异（P＞0.05）。结论1本研究表明，UGT1A1基因启动子TA6/6野生型最为常见，TA6/7杂合型次之，未发现TA7/7纯合突变型。2迟发性腹泻的发生与剂量强度无明显相关性， UGT1A1基因启动子多态性是腹泻危险因素，TA6/7型基因患者迟发性腹泻的发生率增加。3中性粒细胞减少的发生与剂量强度呈正相关，剂量强度越大的患者可能越易发生中性粒细胞的减少，同时TA6/7型基因增加重度（Ⅲ-Ⅳ度）中性粒细胞减少的发生率。4基因型TA6/6野生型和TA6/7杂合型在伊立替康治疗近期疗效上无明显相关。