肿瘤细胞、癌干细胞（Cancer stem cells,CSCs）、多种基质细胞、细胞分泌的胞外基质以及肿瘤组织内的氧含量、高表达的酶、p H值和氧化还原状态等生物学特征共同构成了特殊而复杂的肿瘤微环境。大量研究表明,肿瘤微环境内的非肿瘤细胞及其生物学特征与肿瘤的发展、复发和转移密切相关,并影响肿瘤的治疗效果。通过根除或调控肿瘤微环境中的相关细胞和生物学特征已被视为一种极具潜力的抗肿瘤治疗策略。大量研究表明,肿瘤组织相比于正常组织具有较高的氧化还原水平。相关研究表明肿瘤细胞内高水平的过氧化氢（Hydrogen peroxide,H2O2）与基因不稳定性相关,在肿瘤细胞的恶性增殖、瘤内的血管新生以及抵抗细胞凋亡中发挥重要作用。相应地,肿瘤细胞通过增强对抗氧化系统的激活上调胞内谷胱甘肽（Glutathione,GSH）浓度,以清除过多的H2O2,促使细胞处于稳态。肿瘤细胞内这种较高氧化还原水平使得肿瘤细胞在保持其自身需要的同时,不受到氧化应激触发的细胞毒性。而更高水平的H2O2则会对肿瘤细胞的造成不可逆的氧化损伤,从而引发肿瘤细胞凋亡。因此通过调控肿瘤微环境的氧化还原水平,放大氧化应激有望改善抗肿瘤疗效。作为肿瘤微环境的重要细胞组分,CSCs具有转化为血管细胞的潜能,参与肿瘤微环境的重塑,加速肿瘤的生长和恶化;耐药性是限制当前肿瘤疗效的关键原因之一,而CSCs表达多种多药耐药相关蛋白并具有较强的DNA损伤修复能力,呈现出较强的抗凋亡能力和多药耐药性;此外,CSCs被视为肿瘤复发和转移的起始因素,在治疗后其一方面可通过转变为癌细胞引发肿瘤的复发,另外一方面可利用其上皮间质转换特性诱发肿瘤的转移。综上所述,肿瘤微环境中的氧化还原状态和CSCs成分作为肿瘤微环境的特异性环境特征及关键细胞成分,在肿瘤的发生发展、治疗耐受性、转移性及预后复发等现象中发挥着关键作用,同时也是目前通过杀伤肿瘤细胞实施抗肿瘤治疗的传统治疗手段放疗、化疗和手术治疗等疗法失败的主要原因之一。因此通过调控肿瘤微环境的氧化还原水平,或通过同时根除癌组织内肿瘤细胞和CSCs的治疗策略有望改善抗肿瘤疗效。由于传统临床治疗手段在治疗过程中缺乏对肿瘤的靶向性、特异性和彻底根除能力,因而对患者造成了极大的不可逆损伤和不良预后。基于纳米载体良好的生物相容性、改善药物的血液稳定性、优良的靶向性、副作用小且可实现药物可控性释放等优势,本文针对肿瘤微环境的氧化还原水平及CSCs设计了不同的治疗方案,以期改善抗肿瘤治疗的疗效。本论文主要研究内容和研究结果如下:（1）磁靶向氧化铁药物递送系统的制备及其抗肿瘤效果评价。放大细胞内氧化应激可对肿瘤细胞造成不可逆的氧化损伤进而有效杀死癌细胞。基于肿瘤组织内的H2O2浓度不足以引发高效的Fenton反应产生足量高氧化高毒性的·OH,且肿瘤中过量表达的GSH可有效清除·OH,通过放大氧化应激实施抗肿瘤治疗的疗效受到很大限制。为了克服这一挑战,增强细胞内的氧化应激,同时提高药物靶向递送效率,本文采用磁性四氧化三铁（Fe3O4）作为药物载体,构建了装载有化疗药物β-Lapachone（Lapa）的纳米载体（Fe3O4-HSA@Lapa）,其既具有Fenton样作用,又具有GSH耗尽特性,从而放大细胞内的氧化应激。相关表征数据证实了Fe3O4-HSA@Lapa纳米载体的成功制备。体内外数据均显示,Lapa通过肿瘤细胞高表达的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸:醌氧化还原酶-1（NAD（P）H:quinone oxidoreductase 1,NQO1）的催化选择性地增加了肿瘤内H2O2水平,同时耗竭了瘤内的GSH。体外检测结果表明,Fe3O4在酸性环境中可有效解离释放铁离子,并可通过Fenton反应将H2O2转化为剧毒的·OH。活死染色、细胞活性（CCK-8）、及流式细胞凋亡等检测数据显示构建的Fe3O4-HSA@Lapa在磁场作用下具有更好的促肿瘤细胞凋亡效果。此外,体内数据表明设计的Fe3O4-HSA@Lapa纳米颗粒展现了优秀的靶向能力、延长血液循环和增加瘤内积累等优势,呈现出杰出的药物递送效率。磁场作用下Fe3O4-HSA@Lapa有效地增强了对肿瘤生长的抑制作用,并减少了抗癌药物的副作用。该纳米载药系统在有效克服瘤内Fenton反应诱导·OH产生不足和清除问题的同时,显示了靶向性和特异性的高效抗肿瘤治疗能力和良好的生物安全性。（2）渗透肽修饰的Zeolitic imidazolate frameworks-90（ZIF-90）药物递送系统的制备及其抗肿瘤效果评价基于CSCs在肿瘤组织内分布的区域性差异以及当前药物制剂在组织渗透中的限制性:即除了血管周区域,CSCs还定位于癌组织内部远离血管的中心区域,而由于致密复杂的细胞外基质网络,药物制剂靠近CSCs仍然面临着重大挑战。因此本文设计构建了肿瘤渗透肽（tLyP-1）修饰的同时递送化疗药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）和可根除CSCs的Notch信号通路抑制剂（DAPT）的金属有机框架ZIF-90纳米药物制剂（ZIF-90@DOX-HSA@DAPT-PEG-tLyP-1）。多项数据证实了ZIF-90@DOX-HSA@DAPT-PEG-tLyP-1纳米载体的成功制备。此外,纳米药物递送载体可实现p H响应性的药物释放。体内外数据均显示其具有良好的组织渗透能力。活细胞染色、流式细胞凋亡、细胞活性数据和CSCs自我更新能力评估数据分别表明ZIF-90@DOX-HSA@DAPT-PEG-tLyP-1具有优秀的促肿瘤细胞凋亡能力和CSCs根除效果。对荷瘤小鼠执行相关体内抗肿瘤效果评估,发现纳米药物递送载体经长时间的血液循环可有效聚集在肿瘤组织部位,并深入渗透到肿瘤组织内的位于血管远端核心区域。通过两种药物联合杀伤肿瘤组织内的CSCs和分化的肿瘤细胞,高效抑制肿瘤的生长,同时降低了化疗药物的毒副作用。该纳米载药系统在改善药物制剂渗透性问题的同时,有效根除了肿瘤微环境内分布于不同区域的具有自我更新能力和分化潜能的CSCs,从而改善了抗肿瘤效果。综合上述结果,构建的氧化铁纳米载药系统通过破坏肿瘤微环境的氧化还原平衡,扩大氧化应激增强化学动力学疗效,特异性靶向性地增强了抗肿瘤效果。此外,渗透肽修饰的纳米药物共运输系统有效增强了对肿瘤组织内位于血管远端的CSCs的可及性,并实现了对肿瘤组织内肿瘤细胞和CSCs的同时根除,显著改善了抗肿瘤效果。本研究结果为探究高效、安全、特异性的抗肿瘤药物递送系统提供了方法学参考,并具有潜在的临床应用价值。