【摘 要】
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是严重威胁人类生命健康的神经退行性疾病之一,临床表现主要为记忆和认知障碍。本课题探讨蜈蚣藻寡糖（Grateloupiafilicina,G19）对改善AD小鼠认知障碍的作用及其可能的作用机制,以5×FAD转基因AD模型小鼠为研究对象,混合有G19的饲料喂养3月龄AD模型鼠4个月,9月龄AD模型鼠3个月,观察G19是否改善AD模型小鼠
【基金项目】
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上海市高校高峰高原学科建设项目顶尖优势团队。中医药促进老龄健康与老年性疾病防治；
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是严重威胁人类生命健康的神经退行性疾病之一,临床表现主要为记忆和认知障碍。本课题探讨蜈蚣藻寡糖（Grateloupiafilicina,G19）对改善AD小鼠认知障碍的作用及其可能的作用机制,以5×FAD转基因AD模型小鼠为研究对象,混合有G19的饲料喂养3月龄AD模型鼠4个月,9月龄AD模型鼠3个月,观察G19是否改善AD模型小鼠认知功能障碍、脑病理改变,是否能起到预防和治疗AD的作用,为蜈蚣藻寡糖的临床应用提供理论依据。方法:预防实验:3月龄5×FAD雄性鼠28只,随机分成4组,以50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg三个剂量分为低、中、高三组,同窝野生型（Wildtype,WT）小鼠7只为对照组,进行3个月G19干预。治疗实验:9月龄5×FAD雌性鼠14只,每组小鼠7只,随机分为模型组和给药组,同窝的雌性WT鼠为对照组,以150mg/kg的剂量持续给药3个月。给药后对小鼠进行行为学实验评估各用药组小鼠的自主行为、探索行为和学习记忆能力等,取脑组织、切片、染色,观察小鼠海马和皮层神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞的形态和数量变化,Thio-s染色统计Aβ的沉积情况。取12月龄小鼠血液和粪便,观察血液氨基酸和肠道菌群是否变化。结果:1.预防组1.1行为学结果在步态分析实验中,WT组身体速度比模型组快,中剂量给药组和高剂量给药组有速度变快的趋势;在旷场实验中,各组小鼠移动总距离和移动速度没有差异;在新物体识别实验中,高剂量给药组在1H时,探索新物体的时间较模型组明显增加;在水迷宫实验中,各组小鼠逃避潜伏期逐渐减短,与模型组小鼠相比,高剂量给药组在第5天逃避潜伏期明显缩短,并且在撤去平台后,高剂量给药组空间探索穿台次数比模型组多。1.2 Aβ沉淀及GFAP、Iba1数量检测通过Thio-s实验发现,模型组脑内老年斑明显比对照组多,中剂量给药组、高剂量给药组ACC区、DG区的老年斑比模型组少,低剂量给药组、中剂量给药组CA1区的老年斑比模型组少;通过免疫组化检测发现,低、中、高三个剂量组脑内小胶质细胞较模型组明显减少,并且ACC区、CA1区的星形胶质细胞较模型组明显减少。2.治疗组2.1行为学结果在步态分析实验中,WT组爪印长度比模型组长,爪印宽度、面积、与地面最大接触面积比模型组大,身体速度以及身体摇摆速度均比模型组快,给药组较模型组爪印长度有增长的趋势,爪印宽度、面积、与地面接触最大面积有增大的趋势,身体速度以及身体摇摆速度有变快的趋势;在旷场实验中,各组小鼠的移动距离和移动速度没有差异;在新物体识别实验中,各组小鼠对于新物体的探索时间没有差异;在水迷宫实验中,各组小鼠的逃避潜伏期缩短,给药组小鼠的逃避潜伏期较模型组有减少的趋势,撤去平台后,给药组小鼠空间探索穿台次数较模型组明显增加。2.2 Aβ沉淀及GFAP、Iba1数量检测各组小鼠脑内老年斑没有差异,给药组小鼠CA1区小胶质细胞较模型组明显减少,DG区的星形胶质细胞较模型组明显减少。2.3肠道菌群检测各组小鼠肠道菌群存在聚类效应,在门水平上,模型组比WT组拟杆菌门肠道菌群丰度高,疣微菌门丰度低,给药组较模型组拟杆菌门丰度提高,疣微菌门丰度降低。在属水平上,模型组肠道菌群多样性较WT组减少,给药组肠道菌群多样性较模型组提高。2.4血液氨基酸检测模型组较WT组血液中丝氨酸含量增多,色氨酸含量减少。给药组较模型组血液中丝氨酸明显减少,色氨酸明显增多。结论:1.G19可以提高7月龄5×FAD小鼠记忆能力,改善5×FAD小鼠运动能力,减少脑内老年斑沉积,减少小胶质细胞和星型胶质细胞数量,对AD有一定的预防作用。2.G19可以缓解12月龄5×FAD小鼠记忆衰退,改善AD病理样改变,对AD有一定的治疗作用,并且这种作用机制可能通过肠道菌群和氨基酸的改变来实现的。
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