随着人口老龄化进程不断加速,认知功能损害已成为危害人类健康的世界性难题。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是老龄人群中最常见的认知障碍类型,当前尚无早期诊断与特异性治疗的方法。淀粉样沉积/tau蛋白神经纤维缠结/神经退行性变/其他相关病理（Amyloid/Tau/Neurodegeneration/Others,ATNX）框架的提出为AD诊疗提供了支点。肾功能不全也是衰老过程中的巨大挑战,肾功能与认知功能的关系尚未阐明。在本项研究中,我们分析了常规及特殊血清肾功能指标与认知功能、AD及淀粉样沉积/tau蛋白神经纤维缠结/神经退行性变（Amyloid/Tau/Neurodegeneration,ATN）生物标志物之间的相关性,进一步探索肾功能与认知功能的相关性以及血清肾功能指标作为X纳入ATNX框架提高AD诊断效能的潜能。第一部分常规肾功能指标与认知功能及ATN生物标志物的相关性目的:探究肾功能与认知功能的关联、在不同认知障碍阶段及类型中的差异及与ATN生物标志物的关系。方法:纳入2012年1月至2021年1月重庆老龄化与痴呆症研究（Chongqing Ageing＆Dementia Study,CADS）队列接受完整的神经系统评估并具有血清肾功能化验的参与者,同时排除其他神经精神障碍、其他系统严重疾病（肿瘤、特殊感染等）。最后本项目共纳入427名参与者进行分析。常规肾功能指标包括:尿素、肌酐、慢性肾病流行病学协会肾小球滤过率-肌酐估计公式（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation in estimating glomerular filtration rate,CKD-EPI eGFRCr）、慢性肾病流行病学协会肾小球滤过率-胱抑素C估计公式（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration cystatin C equation in estimating glomerular filtration rate,CKD-EPI eGFRCysC）、慢性肾病流行病学协会肾小球滤过率-肌酐-胱抑素C估计公式（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine and cystatin C equation in estimating glomerular filtration rate CKD-EPI,eGFRCr-CysC）、柏林倡议研究肾小球滤过率估计公式（Berlin Initiative Study equation in estimating glomerular filtration rate,BIS eGFR）以及中国改良版肾脏病膳食改良研究简化肾小球滤过率估计公式（Chinese modified Modification of Diet in Renal Disease Study equation in estimating glomerular filtration rate,cMDRD eGFR）。利用 t 检验（Student’s t-test）、方差分析、Mann-Whitney U 检验和Kruskal-Wallis检验进行组间比较。卡方检验用于分类变量率的比较。Pearson或Spearman相关分析用于评估变量之间的相关性。结果:1.常规肾功能指标与认知功能的相关性:（1）五种eGFR均与MMSE评分呈正相关（R＞0,p＜0.001）,校正协变量后,CKD-EPI eGFRCysC与MMSE 评分呈负相关（p=0.015）,CKD-EPI eGFRCr-CysC 与 MMSE 评分仍呈正相关（p=0.002）。（2）按照校正后MMSE评分将认知障碍分期,五种eGFR均于认知未受损（cognitive unimpairment,CU）期与MMSE评分呈正相关（R＞0,p＜0.001）,校正协变量后,CKD-EPI eGFRCysC（p=0.005）及CKD-EPI eGFRCr-CysC（p=0.005）与 MMSE 评分仍显著正相关。（3）随尿素、肌酐水平的升高及eGFR降低,轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）及痴呆比例升高。2.常规肾功能指标随认知障碍进展动态变化:CKD-EPI eGFRCysC在中度痴呆期高于临床早期（p=0.009）,CKD-EPI eGFRCr-CysC在轻度痴呆期低于老年CU（p=0.001）。肾功能指标随AD进展动态变化:血尿素在AD中度痴呆期低于老年CU期（p=0.006）,CKD-EPI eGFRCr-CysC在AD轻度痴呆期低于老年CU期（p=0.005）。3.不同类型认知障碍中常规肾功能指标差异及与认知功能的相关性:常规肾功能指标与认知功能在不同认知障碍类型中无明显相关。常规肾功能指标在不同类型认知障碍中无明显差别。4.常规肾功能指标与体液ATN生物标志物相关性:CKD-EPI eGFRCysC与脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）P-tau181（p=0.032）、血浆Aβ42（p=0.013）、血浆 Aβ40（p=0.026）及血浆 T-tau（p=0.002）相关;CKD-EPI eGFRCr-CysC 与血浆 Aβ42（p＜0.001）及血浆 Aβ40（p＜0.001）相关;CKD-EPI eGFRCr-CysC水平在A+人群中高于A-人群（p=0.005）;BIS eGFR水平在A+人群中高于A-人群（p＜0.001）,在T+人群中高于T-人群（p=0.035）,在N+人群中高于N-人群（p=0.006）;cMDRD eGFR水平在A+人群中高于A-人群（p=0.009）,在N+人群中高于N-人群（p=0.036）。结论:1.肾功能不全可能与认知障碍相关;这种关联在临床症状出现前明显,提示肾功能对认知功能的影响可能作用于认知障碍早期。常规肾功能指标在不同类型认知障碍中无明显差异。2.随着认知障碍的进展,肾功能逐渐下降,在临床早期或轻度痴呆期达到谷底后轻度回升,提示肾功能不全对认知功能的损害主要作用于认知障碍早期。3.常规肾功能指标与体液ATN生物标志物相关,肾功能下降可能导致AD病理程度加重。第二部分血清尿酸与认知功能及ATN生物标志物的相关性目的:血尿酸（serum uric acid,sUA）作为强大的抗氧化剂可发挥神经保护性作用,同时其超氧化作用亦可导致神经损伤。当前对sUA与认知功能及AD关系的研究存在悖论。我们欲在含括不同认知障碍阶段及类型的临床队列中探究sUA与认知功能以及ATN生物标志物的关联。方法:纳入2012年1月至2021年1月CADS队列接受完整的临床神经系统评估并具有肾功能化验的参与者,同时排除神经精神系统障碍及其他系统严重疾病。最后共纳入427名参与者进行分析。利用t检验、方差分析、Mann-WhitneyU检验和Kruskal-Wallis检验对组间sUA水平进行比较。卡方检验用于分类变量率的比较。Pearson或Spearman相关分析用于评估变量之间的相关性。通过最小化赤池信息准则（Akaike information criterion,AIC）及最大化校正后R2筛选最佳拟合模型（线性、二次、三次或指数模型）。使用分层回归分析来评估调节效应。结果:1.年龄（p＜0.001）、性别（p＜0.001）、APOE基因（p=0.008）和CKD-EPI eGFRCr（p＜0.001）为 sUA 独立的影响因素。2.sUA与认知功能的相关性:（1）sUA与MMSE评分呈正相关（R=0.228,p＜0.001）,且这种相关性主要体现在痴呆期（R=0.382,p＜0.001）,校正协变量后仍具有统计学意义。（2）低水平sUA痴呆和MCI的分布频率显著增高。3.sUA与不同类型认知障碍的相关性:（1）sUA与MMSE评分主要主要在AD 中相关（R=0.398,p=0.002）。（2）Aβ+痴呆 sUA 水平低于 Aβ-痴呆（p=0.007）。（3）相较于CU及non-AD,AD群体sUA随年龄增加下降趋势更为明显。4.sUA与ATN生物标志物的相关性:（1）sUA水平与CSF Aβ42、血浆Aβ42和血浆Aβ40呈正相关,经校正后血浆Aβ42与sUA的相关性仍有统计学意义（p=0.019）。（2）高水平sUA可降低CSF Aβ42与MMSE的相关性（Δ R2=0.041,p＜0.001）以及 CSF P-tau 与 MMSE 的相关性（Δ R2=0.024,p=0.001）并削弱 CSF Aβ42 和 CSF P-tau181（ΔR2=0.037,p=0.001）以及 CSF Aβ42 和 CSF T-tau（Δ R2=0.044,p＜0.001）之间的关联。结论:1.sUA水平与认知功能呈正相关,这种相关性在痴呆期、AD中明显。提示sUA可能为认知功能保护性因素,且其保护性主要作用于认知障碍晚期的AD人群。2.随着AD进展,sUA水平呈先上升后下降趋势,在AD临床早期达高峰。3.sUA对认知功能的影响可通过AD病理性ATN生物标志物实现,其调节功能可能作用于Aβ42及其下游的病理级联反应。第三部分血清胱抑素C与认知功能及ATN生物标志物的相关性目的:血清胱抑素C（serum cystatin C,sCysC）为反应肾功能的良好指标,而其淀粉样蛋白性质又使其与AD具有特殊关联。为进一步了解sCysC与认知功能、AD及ATN生物标志物尤其是Aβ的关联,我们在CADS队列中开展临床研究。方法:纳入2012年1月至2021年1月CADS队列接受完整的临床神经系统评估并具有肾功能数据的参与者,同时排除神经精神系统障碍及其他系统严重疾病。最后共纳入427名参与者进行分析。利用t检验、方差分析、Mann-WhitneyU检验和Kruskal-Wallis检验进行组间比较。卡方检验用于分类变量率的比较。Pearson或Spearman相关分析用于评估变量之间的相关性。结果:1.年龄（p=0.002）、CKD-EPI eGFRCr（p＜0.001）和高血压（p=0.018）是sCysC独立影响因素。2.sCysC水平与MMSE评分呈负相关（R=-0.437,p＜0.001）,且在临床症状出现前更为显著（R=-0.339,p＜0.001）。高水平sCysC亚组痴呆和MCI的分布频率显著升高。3.sCysC水平在不同类型认知障碍中无明显差异。4.校正相关协变量后,sCysC水平在老年CU中低于轻度痴呆（p=0.029）;sCysC水平在老年CU期低于AD临床早期（p=0.035）。5.sCysC与ATN生物标志物的相关性:（1）sCysC水平在A+组高于A-组（p＜0.001）。（2）sCysC 与血浆 Aβ42（p＜0.001）及血浆 Aβ40（p＜0.001）呈正相关。结论:1.sCysC水平与认知功能呈负相关,且在尚未出现临床症状时明显。提示CysC在认知障碍早期影响认知功能,可能成为认知障碍早期诊断指标之一。2.sCysC水平随认知障碍及AD进展逐渐升高,于轻度痴呆期达高峰后有所回落。3.sCysC与CSF及血浆Aβ相关。提示CysC可能通过与Aβ交互作用参与AD病理过程。第四部分 血清β2-微球蛋白与认知功能及ATN生物标志物的相关性目的:β2-微球蛋白（beta-2-microglobulin,B2M）为肾功能指标之一,由于其富含β片层结构、具有淀粉样蛋白特性而可能与AD特异性相关。为进一步了解B2M与认知功能、AD及ATN生物标志物的关联,我们在CADS临床队列中对血清B2M（serum beta-2-microglobulin,sB2M）进行分析。方法:纳入2012年1月至2021年1月CADS队列接受完整的临床神经系统评估并具有肾功能数据的参与者,同时并排除神经精神系统障碍及其他系统严重疾病等。最后共纳入427名参与者进行分析。利用t检验、方差分析、Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验进行组间比较。卡方检验用于分类变量率的比较。Pearson或Spearman相关分析用于评估变量之间的相关性。结果:1.年龄（p＜0.001）、CKD-EPI eGFRCr（p＜0.001）、高血压（p=0.007）及CHD（p=0.002）为sB2M独立性影响因素。2.sB2M水平与MMSE评分呈负相关（R=-0.165,p=0.003）,且在早期更为显著（R=-0.306,p＜0.001）。sB2M 水平较高的 Q2（p=0.0018）、Q3（p=0.009）和Q4亚组（p＜0.001）较水平较低的Q1亚组MCI及痴呆分布频率较高。3.sB2M水平在不同类型认知障碍中无明显差异。4.sB2M 水平与血浆 Aβ42（R=0.292,p＜0.001）及血浆 Aβ40（R=0.337,p＜0.001）呈正相关。结论:1.sB2M与认知功能呈负相关,在临床症状出现前较明显。提示B2M在认知障碍早期影响认知功能,可能成为认知障碍早期诊断指标之一。2.随着认知障碍的进展,sB2M水平先升高后降低,并在临床早期达到高峰。3.sB2M与血浆Aβ42及血浆Aβ40呈正相关。提示B2M可能与AD特异性相关,并在外周系统参与AD病理过程。第五部分 血清视黄醇结合蛋白与认知功能及ATN生物标志物的相关性目的:视黄醇结合蛋白（retinol binding protein,RBP）为肾功能指标之一,同时参与机体多种代谢途径及生理调节过程。为进一步了解RBP与认知功能、AD及ATN生物标志物的关联,我们在CADS临床队列中对血清RBP（serum retinol binding protein,sRBP）进行 了分析。方法:纳入2012年1月至2021年1月CADS队列接受完整的临床神经系统评估并具有肾功能数据的参与者,同时并排除神经精神系统障碍及其他系统严重疾病。最后共纳入427名参与者进行分析。利用t检验、方差分析、Mann-WhitneyU检验和Kruskal-Wallis检验进行组间比较。卡方检验用于分类变量率的比较。Pearson或Spearman相关分析用于评估变量之间的相关性。结果:1.年龄（p=0.002）、CKD-EPI eGFRCr（p＜0.001）及性别（p＜0.001）为sRBP独立性影响因素。2.sRBP与认知功能的相关性:（1）sRBP水平与MMSE评分呈负相关（R=-0228,p＜0.001）;（2）高sRBP水平Q4亚组MCI及痴呆占比高于低水平Q1 亚组（p=0.011）和 Q2 亚组（p=0.038）。3.sRBP在AD及non-AD之间无明显差异。4.sRBP 水平与 CSF P-tau181（R=0.175,p=0.004）及 CSF T-tau（R=0.184,p=0.002）呈正相关。结论:1.sRBP水平与认知功能呈负相关,高水平的sRBP伴随高比例的MCI及痴呆,提示RBP可能为认知障碍危险因素。2.sRBP随认知障碍进展先升高后下降,在轻度痴呆期达高峰。3.sRBP与tau蛋白相关,sRBP升高伴随tau蛋白增高。提示RBP可能与tau蛋白病相关。第六部分 肾功能相关阿尔茨海默病诊断模型的研究目的:前文结果提示肾功能指标与认知功能及AD密切相关,本部分继续探讨上述指标是否可作为X纳入ATNX框架,并结合基本信息、肝功能、凝血功能、血细胞分析等多个维度对AD全面评估,筛选综合诊断模型提高AD诊断效能。方法:纳入2012年1月至2021年1月CADS队列接受完整的临床神经系统评估、具有肾功能数据、具有 CSF Aβ42 化验或 PIB-PET（Pittsburgh compound B positron emission tomography）检查的参与者,排除神经精神系统障碍及其他系统严重疾病等。收集基本信息、血液肝功、血细胞分析及凝血化验数据。t检验（Student’s test）和方差分析用于正态分布连续变量不同组之间的比较,Mann-WhitneyU检验和Kruskal-Wallis检验用于非正态分布连续变量不同组之间的比较。卡方检验用于分类变量率的比较。logistics回归（前进法）用于模型拟合。受试者工作特征曲线（the receiver operating characteristic curve,ROC）的曲线下面积（areaunder the curve,AUC）用于评估模型诊断效能。根据最小AIC用于筛选最优模型。根据约登指数（Youdenindex,YI）可得出模型诊断界值。使用列线图可视化模型纳入因素的贡献。结果:1.单因素logistics回归分析提示9个肾功能相关指标、12个肝功能相关指标、6个血细胞分析相关指标、3个凝血功能相关指标及9个基本信息指标可纳入后续模型进一步筛选（p＜0.10）。2.诊断效能最高的单个肾功能指标为CKD-EPI eGFRCr-CysC（AUC=0.740）。3.最佳肾功能复合模型为 Logit（P）=1.866438-0.031744*BIS eGFR-0.004175*UA-0.019163*CKD-EPI eGFRCr-CysC+0.030712*RBP+0.029264*CKD-EPI eGFRCr（AUC=0.772）。4.最终筛选出的综合模型为 Logit（P）=2.450283-0.121630*MMSE-0.008652*BIS eGFR+0.707020*b1+0.990589*APOE-0.048501*TP-0.010392*CKD-EPI eGFRCysC（AUC=0.857）。综合模型的 YI 最大值为0.636,对应的cut-off值为-0.847,该cut-off值可较好地区分开AD及CU。通过1000次重复抽样（可放回）校正试验进行内部验证,结果提示实际模型与偏倚校正模型拟合较好,且接近理想模型（MAE=0.043）。结论:1.肾功能指标中AD诊断效能最高的为CKD-EPI eGFRCr-CysC。2.肾功能复合模型包含 BIS eGFR、UA、CKD-EPI eGFRCr-CysC、RBP 及CKD-EPI eGFRCr五项指标,其AD诊断效能可达75%以上。3.AD诊断的综合模型包含肾功能（BIS eGFR、CKD-EPI eGFRCysC）、肝功能（b1、TP）及基本信息三个方面（MMSE、APOE）,其诊断效能达85%以上,且经重复抽样内部验证提示模型可靠。结论1.肾功能不全可能作用于认知障碍早期损害认知功能,常规肾功能指标可应用于AD早期诊断。肾功能下降可能加重AD病理程度。2.特殊肾功能指标据各自特性与不同ATN标志物相关,并作用于认知障碍不同阶段对认知功能产生不同影响;有望纳入外周ATNX框架应用于AD诊断;其随认知障碍进展呈现动态变化,可考虑应用于AD病程监测及随访。3.肾功能指标中AD诊断效能最高的为CKD-EPI eGFRCr-CysC。肾功能复合模型可进一步提高AD诊断效能。肾功能联合肝功能及基本信息构建的综合模型AD诊断效能可达85%以上。