【摘 要】
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研究背景和目的衰老是时间依赖性的机体器官功能衰退过程,是多种慢性疾病的主要危险因素。肝脏作为机体重要的代谢和免疫器官,是个体衰老过程中最易受累的器官之一。衰老伴随着肝重比和血流量的减少以及肝脏功能的下降,进而导致肝脏对疾病易感性增强及死亡风险增加。因此,探讨肝脏衰老的分子机制是目前肝脏衰老研究领域的一个热点和难点。传统转录组学方法忽略了细胞间的异质性,获得的是基因在细胞群体中平均表达水平。单细胞转
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研究背景和目的衰老是时间依赖性的机体器官功能衰退过程,是多种慢性疾病的主要危险因素。肝脏作为机体重要的代谢和免疫器官,是个体衰老过程中最易受累的器官之一。衰老伴随着肝重比和血流量的减少以及肝脏功能的下降,进而导致肝脏对疾病易感性增强及死亡风险增加。因此,探讨肝脏衰老的分子机制是目前肝脏衰老研究领域的一个热点和难点。传统转录组学方法忽略了细胞间的异质性,获得的是基因在细胞群体中平均表达水平。单细胞转录组测序是从单细胞水平上对转录组进行研究的新技术,能反映组织器官细胞间的异质性。在本研究中,分别通过对老龄和年轻小鼠的肝脏细胞进行单细胞测序分析,旨在构建肝脏衰老的细胞和分子全景图及探讨肝脏衰老的可能分子机制。方法1)应用Seurat包对肝脏细胞进行分群,分析老龄小鼠和年轻小鼠肝脏各细胞类型的数量和比例变化,探讨衰老对肝脏细胞构成的影响;2)应用Edge R包分析差异表达基因,建立老龄小鼠和年轻小鼠肝脏细胞的差异基因表达谱,探讨衰老对肝脏细胞基因表达的影响;3)通过GO、KEGG和GSEA数据库,分析老龄小鼠和年轻小鼠肝脏各细胞类型差异表达基因的富集通路,探讨衰老对肝脏细胞信号通路的影响;4)通过运用Cell Chat,分析老龄小鼠和年轻小鼠肝脏各细胞类型之间相互作用的配体受体对的变化,研究衰老对肝脏细胞间通讯的变化的影响;5)通过建立老龄小鼠热量限制模型,分析肝脏中衰老相关细胞群及基因表达的变化,探讨热量限制延缓肝脏衰老的作用机制。结果1)衰老改变了肝脏细胞构成比例,肝细胞和免疫细胞如T细胞,B细胞,树突细胞,中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞群数量以及比例发生显著变化;2)衰老改变了肝脏各细胞类型转录组水平,各细胞类型中衰老共同上调基因为S100a8、S100a9和Rbm3以及衰老共同下调基因为Serpina1e,Serpina3k,Mup3和Mup20;3)衰老改变了肝脏细胞的信号通路,上调了多条衰老相关信号通路,如蛋白酶体通路、氧化磷酸化通路和核糖体合成通路;4)衰老改变了细胞间通讯,炎症相关的配体受体对,如Lgals9-Cd44,MifCd74/Cd44和C3-Itgam/Itgb2在免疫细胞间显著上调;5)热量限制逆转了衰老相关细胞类型比例和基因表达的变化,延缓了肝脏衰老。结论本项研究绘制了肝脏衰老的细胞和分子全景图,肝脏衰老可能与炎症密切相关。本研究为理解肝细胞衰老机理及建立延缓肝脏衰老的应对策略提供潜在思路。
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