论文部分内容阅读
目的:免疫检查点的免疫疗法已成为许多恶性肿瘤的治疗模式一个重要组成部分,特别是PD-1/PD-L1阻断,被证明能使癌症患者的失活的T细胞恢复活力,以实现长期缓解。多项临床研究显示PD-1单抗在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤的治疗中取得了较好的试验结果。目前被FDA批准的抗PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab,相继在中国上市应用于恶性黑色素瘤、肺癌等的治疗。本研究回顾性分析57例经PD1抑制剂(Nivolumab/Pembrolizumab)治疗晚期肿瘤患者的临床资料,评估其临床疗效,无进展生存期及安全性,为晚期肿瘤应用免疫治疗提供依据。方法:搜集2017年5月1日至2020年1月15日期间,就诊于大连医科大学附属第一医院的57例多种晚期恶性肿瘤患者,其中23例患者接受Nivolumab治疗,34例患者采用Pembrolizumab治疗。分别采用RECIST 1.1与NCI-CTC 4.0标准评价57例患者的近期疗效和不良反应。采用住院及电话随访结合的方式由大连医科大学附属第一医院对研究对象进行随访,患者被随访到疾病进展,死亡,或由于无法忍受的不良反应而停止治疗,或到2020年1月15日截止日期。主要分析终点为为疾病控制率(Disease control rate,DCR)、客观反应率(Objective response rate,ORR),二级分析终点,无进展生存率(Progress Free Survival,PFS)及毒性反应。结果:57例患者至随访结束,2例不能评价疗效。在使用Pembrolizumab单抗32例患者中,PR7例(21.9%),SD19例(59.4%),PD6例(18.8%),CR均未达到。DCR为81.2%(26/32),ORR为21.9%(7/32);非小细胞肺癌亚组DCR为93.8%(15/16),ORR为43.8%(7/16);中位PFS为11.23个月(95%CI:7.409-15.051),12名患者仍继续免疫治疗没有出现进展,8例(25.0%)患者死亡,24例(75.0%)患者目前仍存活。在使用Nivolumab治疗23例患者中,PR2例(8.7%),SD16例(69.6%),PD5例(21.7%),CR均未达到。DCR为78.3%(18/23),ORR为8.7%(7/23);非小细胞肺癌亚组DCR为 100%(7/7),ORR为 14.3%(1/7);中位PFS为8.80个月(95%CI:7.264-10.336)。8名患者仍继续免疫治疗没有出现进展,4例(17.4%)患者死亡,19例(82.6%)患者目前仍存活。对Pembrolizumab单抗进行单因素分析显示,PFS与PD-L1 TPS<1%;≥1%,<50%及≥50%(P=0.001)有统计学意义,与临床分期(P=0.294)、年龄(P=0.923)、性别(P=0.978)、吸烟(P=0.652)、ECOG 评分(P=0.107)、脑转移(P=0.628)、PD1单抗在一线二线治疗或三线及以上治疗(P=0.766)、单药或联合治疗(P=0.797)、TMB检测TMB<10及TMB≥10(0.741)无统计学意义。对Nivolumab单抗进行单因素分析显示,PFS与ECOG评分(P=0.004)有统计学意义,与临床分期(P=0.975)、年龄(P=0.061)、性别(P=0.635)、吸烟(P=0.529)、脑转移(P=0.986)、pd1单抗一线二线治疗或三线及以上治疗(P=0.882)、单药或联合治疗(P=0.573)、PD-L1 TPS<1%;≥1%,<50%及≥50%(0.115)、TMB<10及TMB≥10(0.123)无统计学差异。在肺癌中PD-L1 TPS<1%中ORR为0/3(0%);≥1%,<50%中ORR为0/7(0%);≥50%的ORR为2/9(22.2%);差异有统计学意义(p=0.001)。在57例患者中,1例患者考虑为用药1周期后出现Ⅳ度心肌炎及Ⅲ级肝功能损伤而死亡,1例因Ⅱ级皮疹引起全身瘙痒而停药,1例因出现Ⅲ级肝功能损伤而停药,1例因用药后引起的Ⅱ级间质性肺炎而停药,1例因Ⅱ级腹泻而停药,其余52例患者无明显不可控严重不良反应,Pembrolizumab组3、4级不良反应发生率为5.9%(2/34)。Nivolumab组3、4级不良反应发生率4.3%(1/23)。结论:1、PD1单抗(Nivolumab/Pembrolizumab)在晚期恶性肿瘤的治疗中疗效可观,耐受性好,不良反应可控。2、Nivolumab和Pembrolizumab疾病控制率相仿,Pembrolizumab组中位PFS较Nivolumab组中位PFS稍延长,考虑目前病例数少,存在偏倚及其他混杂因素,需要更多大型临床试验研究。3、Nivolumab和Pembrolizumab常见不良反应有所差异,Pembrolizumab组不良反应发生率较Nivolumab组高,但3、4级不良反应发生率均低,数据无明显差异性。4、对Pembrolizumab单抗进行单因素分析显示,PFS与PD-L1 TPS表达高低有统计学意义,与TMB大小无统计学差异。对Nivolumab单抗组进行单因素分析显示PFS与PD-L1 TPS、TMB的大小无统计学意义。因此,在Pembrolizumab单抗中,PD-L1 TPS作为疗效预测因子更具有指导意义,在Nivolumab单抗中,TMB的疗效预测因子更具有指导意义,从本研究发现,这一问题值得进一步探讨,更有待大样本临床试验进一步验证。5、在肺癌中,PD-L1 TPS表达越高,疗效越好。