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肝癌是全球死亡率排名第二的癌症。一方面,鉴于早期无症状的性质,大多数病例被诊断出来时已经处于晚期或无法治愈阶段;另一方面,传统的治疗手段效果甚微,肝癌既缺乏靶向治疗,又会产生耐药性,至今上市用于肝癌治疗的药物寥寥可数,使得肝癌的预后很差。喹啉衍生物具有天然的抗炎抗肿瘤特性。本课题发现了两个可能具有抗肿瘤活性的喹啉类化合物F15、F17,证明了它们的抗肿瘤效果,并初步探索了抗肿瘤的机制,发现:(1)F15、F17可以抑制HepG2细胞增殖(2)F15、F17可以抑制HepG2的迁移(3)F15、F17可以将HepG2的细胞周期阻滞在G2/M期,并且诱导细胞凋亡(4)F15、F17通过线粒体调控的内在途径诱导HepG2的凋亡(5)F15、F17可以抑制致癌因子c-Myc、Yap-1的转录表达(6)通过检测c-Myc的调控蛋白BRD4,发现F15、F17能降低BRD4蛋白含量,不影响其转录水平(7)BRD4不是F15、F17作用的靶点(8)肝癌细胞HepG2中,BRD4可以调控Bax影响细胞凋亡总之,本课题发现了一类新的喹啉类化合物,可以抑制肝癌的增殖、迁移,导致周期阻滞且诱导线粒体途径介导的细胞凋亡。此外,发现BRD4在肝癌细胞HepG2中也可以调控凋亡因子Bax。随着现代人生活节奏的加快,尤其是年轻人,熬夜甚至通宵的人越来越多,睡眠剥夺现象已经越来越普遍,睡眠障碍人群则被动睡眠剥夺。眼部相关症状的出现是睡眠剥夺的结果之一。干眼症是困扰全球数百万人的常见眼科疾病,给人们的日常生活带来极大的困扰和不便,严重者甚至失明,然而目前还没有能根治干眼症的药物或疗法。睡眠剥夺是否导致干眼以及如何导致干眼的研究非常迫切,为解释睡眠剥夺对眼睛带来的危害提供科学依据。对泪液四十多年的研究已经证明了泪液成分的组成和质量可以反映眼表的健康状况及泪腺功能状况,随着蛋白质组学的飞速发展,泪液蛋白质组学也逐渐发展起来,成为研究泪液的好方法。我们期望通过蛋白质组学的方法来解释睡眠剥夺导致干眼发生的可能原因。首先募集眼表健康无干眼症的健康集志愿者进行24小时急性睡眠剥夺试验,观察试验前后的眼表状况及检测干眼指标,随后收集睡眠剥夺前后志愿者的泪液,通过iTRAQ定量蛋白质组学的方法,比较泪液中蛋白质成分含量的变化,再通过生物信息学分析质谱数据。本课题发现:(1)急性睡眠剥夺后健康人会出现干眼的表现,泪液量减少,泪膜稳定性下降(2)急性睡眠剥夺后健康人泪膜的脂质层增厚,可能是由于泪膜水液层含量降低,为了减少泪液的过快挥发,脂质层代偿性增加(3)急性睡眠剥夺后泪液中的免疫、炎症相关蛋白发生了明显变化,而炎症是干眼的一大致病因子,急性睡眠剥夺导致了机体免疫功能的下降、炎症发生,从而导致干眼现象的发生(4)脂质运输相关蛋白也增加,解释了观察到的脂质层增厚现象(5)此外,KEGG分析还富集到了生物钟、癌症相关通路,提示一次急性睡眠剥夺可能会影响机体生物钟,导致癌症相关通路的异常。总之,本课题通过对睡眠剥夺泪液的定量蛋白质组学研究,初步发现正常人睡眠剥夺后产生干眼,原因是眼部炎症的发生,为干眼症的研究提供参考依据。