【摘 要】
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化合物YZG-331是中国医学科学院药物研究所植化室石建功教授以临床疗效确切的传统安神中药天麻为起点,通过药物化学和药理学紧密结合研究,深入追踪发掘天麻中的微量有效成分,经过进一步结构修饰得到的新型腺苷类衍生物,结构见图1。前期本实验室研究发现灌胃给予YZG～331(1.25～40 mg·kg-1)可剂量依赖性的抑制小鼠的自主活动,显著延长阈上剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间、缩短入睡潜伏期以及增
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化合物YZG-331是中国医学科学院药物研究所植化室石建功教授以临床疗效确切的传统安神中药天麻为起点,通过药物化学和药理学紧密结合研究,深入追踪发掘天麻中的微量有效成分,经过进一步结构修饰得到的新型腺苷类衍生物,结构见图1。前期本实验室研究发现灌胃给予YZG～331(1.25～40 mg·kg-1)可剂量依赖性的抑制小鼠的自主活动,显著延长阈上剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间、缩短入睡潜伏期以及增加阈下剂量戊巴比妥诱导的小鼠入睡率,阐明其作用机理对研发新型镇静催眠药物具有重大意义。本研究中动物实验均获得中国医学科学院药物研究所动物伦理委员会批准。本实验利用Western blot技术检测了小鼠额叶皮层中NMDAR在细胞膜上和内体中的表达量,利用蛋白质免疫共沉淀技术探究了引起NMDAR内吞相关蛋白NR2B与突触后致密蛋白PSD95之间的相互作用。利用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)检测技术对小鼠各睡眠相关脑区组织匀浆中的γ-氨基丁酸(GABA)含量、谷氨酸含量及GABA合成酶谷氨酸脱羧酶活性进行了检测,同时采用乙酰胆碱检测试剂盒结合酶标仪对各脑区组织匀浆中乙酰胆碱含量进行了检测。此外,本研究利用阈上剂量戊巴比妥钠协同实验评价了化合物YZG-331 22个代谢产物的镇静催眠效果。研究结果显示,在灌胃给予化合物YZG-331(40 mg·kg-1)15 min后小鼠额叶皮层细胞膜上NMDAR亚基NR1与NR2B的表达量均下调,且与溶剂对照组相比NR2B含量变化具有统计学差异(p<0.05);同时额叶皮层细胞内体的NR1和NR2B蛋白表达量显著增加(p<0.05,p<0.01)。以NR2B抗体作为诱饵蛋白在小鼠额叶皮层组织匀浆中沉淀下来的免疫共沉淀复合物进行Western blot的检测结果显示,在小鼠额叶皮层中以NR2B抗体作为诱饵蛋白的免疫共沉淀复合物中PSD95表达量显著降低(p<0.01)。灌胃给予化合物YZG-331(40 mg·kg-1)15 min后,小鼠皮层、下丘脑、丘脑、脑干组织匀浆中GABA及谷氨酸含量均无明显改变。灌胃给予化合物YZG-331(10,40 mg·kg-1)对小鼠皮层和下丘脑的GABA合成酶谷氨酸脱羧酶活性无显著影响。乙酰胆碱检测结果显示,灌胃给予化合物YZG-331(40 mg·kg-1)15 min后小鼠下丘脑乙酰胆碱含量升高了20.2%(p<0.05),皮层、纹状体、海马和基底前脑的乙酰胆碱含量均无明显改变。小鼠阈上剂量戊巴比妥钠睡眠协同实验结果表明YZG-331代谢产物Xcb-3004、Xcb-3014、Xcb-3020、Xcb-3024和Xcb-3025均具有缩短阈上剂量戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠潜伏期,延长小鼠睡眠时间作用。综上可知,化合物YZG-331可以通过减弱NMDAR亚基NR2B与突触后致密物中的PSD95的结合能力,降低了 NR1与NR2B在细胞膜上的表达,升高其在内体中的含量,使NMDA受体的膜表达量减少,减弱兴奋性神经递质谷氨酸的传导作用,这可能是其产生镇静催眠作用的机制之一。YZG-331对小鼠各脑区组织匀浆中的GABA含量、谷氨酸含量及GABA合成酶活性均无显著影响,表明YZG-331 的镇静催眠作用可能不是通过影响脑中主要的抑制性神经递质 GABA 的合成代谢引起的。此外,YZG-331对小鼠各脑区乙酰胆碱含量的影响可能与其对小鼠学习记忆作用的影响有关。
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