蛋白酪氨酸磷酸酯酶(Protein Tyrosine Phosphotases，PTPs)是一个在细胞内催化蛋白质中磷酸化酪氨酸去磷酸化的酶家族。PTPs通过对特定信号转导通路进行正向或负向调控，在哺乳动物组织和细胞中发挥各种关键生理作用。异常的酪氨酸去磷酸化与多种疾病(如癌症、糖尿病、风湿性关节炎和神经退行性疾病等)的发生发展密切相关。因此，开发PTPs的高活性抑制剂在许多疾病的药物治疗中，具有广阔的应用前景。　　 本研究集中肿瘤、糖尿病等重大疾病的有限目标，选择PTPs这一生物体系中有代表性的PTP家族成员PTP1B、SHP-1、SHP-2、LAR、CDC25B及PRL-3进行研究。通过综合高通量筛选获得的“苗头”化合物结构信息，采用本课题组己建立的计算机信息挖掘策略和方法，分析得到四氢喹啉并环戊烯骨架，初步的构效关系确认四氢喹啉酸并环戊烯母核结构可作为PTPs抑制剂的基本骨架用于下一步的化学修饰，由此进一步的结构改造工作围绕在改变苯环上取代基的位置、数目和类型上展开，设计了苯环取代的四氢喹啉酸并环戊烯类化合物，经集群式高通量筛选，发现在四氢喹啉酸并环戊烯苯环8-位上增添单一的取代基是适当的改造方向；经生物活性与结构关联度分析发现：1)8-位羧基取代化合物显示对PTP1B、SHP-1、SHP-2、CDC25B和PRL-3较强的抑制活性，但对上述PTPs未显示选择性。以其活性最好的化合物24为先导，设计并合成了易于改造，结构简单的酰胺，磺酰胺及脲类衍生物。其中，磺酰胺及脲衍生物显示对CDC25B较强的抑制活性，部分化合物对CDC25B抑制活性与化合物24相当，且对SHP-1、SHP-2选择性提高。2)8-位含有较大取代基的化合物显示对PTPlB较强的抑制活性和较高的选择性。以苯氧基取代的化合物为先导，进一步在苯氧基的苯环上增加取代基进行优化，最终得到了活性均较之有所提高的化合物，其中化合物50对PTP1B的抑制活性达到0.436pM(IC50)，并且对CDC25B及SHP-1、SHP-2显示出30倍以上的选择性。