【摘 要】
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【背景】脑性瘫痪（cerebral palsy,CP）是导致儿童肢体残疾的最常见原因,而痉挛是CP患儿最常见的症状之一,其往往会伴随着运动控制能力降低及姿势异常,从而进一步影响患儿的步行功能、平衡能力、身体健康、日常生活能力和社会参与能力。目前认为A型肉毒毒素（botulinum neurotoxin A,BoNT-A）是缓解CP患儿肌肉痉挛最有效的方法之一,即使这一药物的效用在一段时间后会消失,
【基金项目】
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广东省自然科学基金（2021A1515012543,2019A1515010420）； 广州市临床特色技术项目（2019TS55）； 广州市妇女儿童医疗中心临床重点专科项目；
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【背景】脑性瘫痪（cerebral palsy,CP）是导致儿童肢体残疾的最常见原因,而痉挛是CP患儿最常见的症状之一,其往往会伴随着运动控制能力降低及姿势异常,从而进一步影响患儿的步行功能、平衡能力、身体健康、日常生活能力和社会参与能力。目前认为A型肉毒毒素（botulinum neurotoxin A,BoNT-A）是缓解CP患儿肌肉痉挛最有效的方法之一,即使这一药物的效用在一段时间后会消失,但患儿已提高的功能仍会保留。已证明BoNT-A可通过抑制神经与肌肉连接处乙酰胆碱的释放来改善肌肉痉挛状态,但其对CP患儿的长期影响尚不清楚,其代谢产物如何动态影响其作用时长也尚不明确。【目的】本研究旨在通过分析CP患儿在BoNT-A注射前及注射后1个月、3个月、6个月的血浆代谢组学动态变化,来探究BoNT-A对CP患儿的长期影响,并从代谢层面分析其作用持续时间的影响因素。【方法】我们共招募了91名2-10岁的CP患儿,所有患儿均无BoNT-A重复注射史。分别于BoNT-A注射前、注射后1个月、注射后3个月及注射后6个月四个时间点采集患儿血液样本。其中,69名患儿仅在其中一个时间点提供样本,余患儿提供了2次或以上样本,最终共采集120份血液样本,每一时间点各30份样本。将处理后的血浆样本采用基于气相色谱-飞行时间质谱联用技术（gas chromatograph coupled with the time-of-flight mass spectrometer,GC-TOF-MS）进行分析。对代谢组的定性定量结果进行单变量统计分析（Student’s t检验）和多元变量统计分析（主成分分析和正交偏最小二乘法-判别分析）,筛选和鉴定出呈显著差异的代谢物,卡值标准为P＜0.05的同时正交偏最小二乘法-判别分析模型第一主成分的变量投影重要性（variable importance in the projection,VIP）大于1。对显著差异的代谢物进行以下个性化数据分析:（1）层次聚类分析:以完全连锁的方法对差异代谢物进行聚类分析;（2）雷达图分析:计算差异代谢物定量值并计算出对应的比值,将之进行log2对数转换;（3）Pearson相关性分析;（4）京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）注释;（5）代谢通路分析;（6）调控网络分析。【结果】共分析了354个代谢物,其中39个代谢物的代谢水平相对于注射前有显著性差异（P＜0.05,VIP＞1）,包括β-丙氨酸、延胡索酸、异黄蝶呤、L-高丝氨酸、硬脂酸等。主成分分析和正交偏最小二乘法-判别分析结果提示各检测序列具有良好的稳健性和重复性。代谢通路分析提示了包括与能量消耗有关的代谢通路、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路以及半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路在内的19条代谢通路的重要性。网络分析揭示了各代谢通路间的协调性变化。【结论】本研究确定了CP患儿注射BoNT-A后其血浆代谢物水平的显著动态变化,发现BoNT-A注射后患儿体内能量代谢水平显著降低。甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路以及半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路可能与BoNT-A的作用持续时间有关。
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