【摘 要】
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中草药雷公藤来源于卫矛科雷公藤属植物雷公藤（Trepterygium wilfordii Hook F.）的干燥根及根茎。其中五环化三萜类化合物雷公藤红素与环氧化二萜内酯类化合物雷公藤甲素为其主要活性成分,对肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞均具有良好的抑制作用。但由于自身毒副作用大、水溶性差等缺点,严重的限制了其临床应用。研究表明对雷公藤红素的C29位羧酸、C3位羟基,雷公藤甲素C14羟基进行化学结构
【基金项目】
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上海市自然科学基金17ZR1436500；
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中草药雷公藤来源于卫矛科雷公藤属植物雷公藤（Trepterygium wilfordii Hook F.）的干燥根及根茎。其中五环化三萜类化合物雷公藤红素与环氧化二萜内酯类化合物雷公藤甲素为其主要活性成分,对肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞均具有良好的抑制作用。但由于自身毒副作用大、水溶性差等缺点,严重的限制了其临床应用。研究表明对雷公藤红素的C29位羧酸、C3位羟基,雷公藤甲素C14羟基进行化学结构修饰,其衍生物在体内、体外实验中均表现出较好的抗瘤活性。目的:为获得高效低毒的具有抗肿瘤活性的雷公藤红素与雷公藤甲素衍生物。方法:以雷公藤红素为先导化合物,对其C29位羧酸、C3位羟基进行化学结构改造,设计并合成四个系列共31个新型雷公藤红素衍生物。主要通过酰胺化合成雷公藤红素C29位含芳香基团取代基的酰胺类衍生物和雷公藤红素Protac衍生物,同时通过酯化和醚化合成雷公藤红素C3位酯类和醚类衍生物。此外,还以雷公藤甲素为先导化合物,对其C14位羟基基团进行化学结构改造,设计并合成7个新型雷公藤甲素Protac衍生物。通过~1H-NMR、13C-NMR和MS波谱技术确定雷公藤红素与雷公藤甲素衍生物的结构,利用MTT测定法以LNCap、A549肿瘤细胞对其衍生物进行体外抗肿瘤活性评价。结果:大多数雷公藤红素衍生物表现出较强的抗肿瘤活性,其中衍生物12和26抗肿瘤活性最强,对LNCap肿瘤细胞增殖抑制率分别为85.6%,86.4%;衍生物30也显示出较好的抗肿瘤作用,对肿瘤细胞增殖抑制率为74.4%。此外,雷公藤红素Protac衍生物15对A549细胞显示出较强的抗增殖活性(IC50=0.249μM)。雷公藤甲素Protac衍生物的抗肿瘤活性均弱于雷公藤甲素母体。结论:设计并合成了38个新型雷公藤红素与雷公藤甲素衍生物,对其衍生物进行体外抗肿瘤活性评价,筛选出具有强抗肿瘤活性的雷公藤红素衍生物12,26和30,为下一步的药理学研究提供了基础。
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