【摘 要】
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背景及目标:随着生活水平的提高和生活方式的改变,非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease）已成为全球发病率最高的肝脏疾病,可进展为肝硬化、肝癌等严重疾病;其发病机制复杂,目前无有效临床治疗药物。牛奶脂肪球表皮生长因子8（milk fat globule-EGF factor 8,MFGE8）是乳汁脂肪球表面的亲脂性糖蛋白,据报道,细胞外MFGE8可调控细
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背景及目标:随着生活水平的提高和生活方式的改变,非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease）已成为全球发病率最高的肝脏疾病,可进展为肝硬化、肝癌等严重疾病;其发病机制复杂,目前无有效临床治疗药物。牛奶脂肪球表皮生长因子8（milk fat globule-EGF factor 8,MFGE8）是乳汁脂肪球表面的亲脂性糖蛋白,据报道,细胞外MFGE8可调控细胞凋亡等信号通路反应。然而MFGE8也在肝脏细胞内大量表达,胞浆内MFGE8在非酒精性脂肪肝病中的功能及其调节机制尚不明确。方法及结果:通过在体外肝细胞中过表达MFGE8,本研究发现MFGE8可明显改善肝细胞内脂质聚集和炎症反应。为了在体内研究进一步明确MFGE8对NAFLD的作用及其机制,构建了MFGE8肝脏特异性过表达的小鼠（MFGE8-hepatic specific overexpression,MFGE8-HTG）并与对照小鼠（control）在同等条件下进行24周高脂饮食饲养观察。与对照组小鼠相比,MFGE8-HTG的小鼠具有明显改善高脂引起的血糖水平升高、增加胰岛素敏感性,同时显著抑制高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质堆积、改善脂质相关基因表达紊乱。对肝脏组织内信号通路蛋白表达分析表明,MFGE8显著抑制ASK1-JNK/p38信号通路的活性。进一步的免疫荧光染色表明,MFGE8与ASK1在293T细胞中共定位;在体外肝细胞系中不同时间点过表达MFGE8显著可显著抑制ASK1-JNK/p38信号通路。上述研究提示,MFGE8可能通过与ASK1相互作用,JNK/p38活性,从而抑制NAFLD进程。结论:肝脏内的MFGE8是调控NAFLD进展的内源性抑制因子,可能通过抑制ASK1-JNK/p38 MAPKs信号通路发挥抑制肝脏脂肪堆积和炎症反应功能。因此维持肝细胞内正常水平的MFGE8可能对NAFLD及代谢综合征具有治疗作用。
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