【摘 要】
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目的:探究视网膜中全反式视黄醛（all-trans-retinal,atRAL）在视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium,RPE）中激活补体的途径及其相关分子通路。方法:实验研究。采用5 μM atRAL处理人视网膜色素上皮ARPE-19细胞系,10 μM atRAL处理猪原代RPE,5 μM atRAL处理小鼠小胶质细胞BV-2细胞系和小鼠巨噬细胞RAW264.
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目的:探究视网膜中全反式视黄醛（all-trans-retinal,atRAL）在视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium,RPE）中激活补体的途径及其相关分子通路。方法:实验研究。采用5 μM atRAL处理人视网膜色素上皮ARPE-19细胞系,10 μM atRAL处理猪原代RPE,5 μM atRAL处理小鼠小胶质细胞BV-2细胞系和小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞系。采用免疫荧光染色检测攻膜复合物（membrane attack complex,MAC）的形成情况。qRT-PCR检测补体因子、补体调节蛋白和炎症因子的mRNA表达水平。免疫印迹法（western blot,WB）检测补体因子、补体调节蛋白、IL-1β、IL-18以及JNK、p38、NF-κB相关信号通路的蛋白表达水平。酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测炎症因子IL-1β的分泌情况。结果:atRAL引起ARPE-19细胞和猪原代RPE细胞膜上形成大量攻膜复合物MAC,去除补体替代通路关键因子CFB几乎完全抑制MAC的形成。atRAL处理,显著升高RPE细胞CFB mRNA和蛋白水平,CFD变化不明显。同时,伴随补体激活,RPE细胞中补体调节蛋白CD46、CD55、CD59和CFH蛋白水平下调。atRAL 处理,RPE 细胞中 IL-1 β、IL-18 和 IC AM-1 mRN A 水平升高,pro-IL-1β和IL-1β蛋白水平升高,IL-18蛋白水平未见明显改变,细胞上清液中IL-1β升高。抗氧化剂NAC和atRAL共处理,MAC的形成未发生明显改变,补体调节蛋白CD46、CD55、CD59、CFH和补体因子CFB的表达量均未见回调。IL-1β拮抗剂IL-1Ra与atRAL共同处理,IL-1β下游的JNK和p38磷酸化水平明显下降,CFB蛋白表达水平显著降低,MAC形成减少。atRAL处理BV-2小胶质细胞和RAW264.7巨噬细胞,细胞中IL-1β mRNA表达升高,RAW264.7细胞中补体因子Cfb,CRP Cd46,Daf2和Crry的mRNA表达上调,BV-2细胞中Cd46,Cd59a和Crry的mRNA表达略有增加。结论:atRAL通过IL-1β影响JNK和p38信号通路促进CFB表达,同时atRAL下调补体调节蛋白CD46、CD55、CD59和CFH,导致RPE细胞补体替代途径异常激活。atRAL也可能通过促进小胶质细胞/巨噬细胞表达IL-1β,形成慢性促炎性微环境,参与RPE细胞补体替代途径的异常激活。atRAL诱导RPE细胞补体替代途径异常活化引发的慢性促炎性微环境可能是导致STGD1和AMD发生的原因之一。
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