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本论文分为四章,论述新型依泽替米贝模拟物的设计与合成,并初步进行了体内抑制胆固醇吸收活性的研究。第一章介绍研究开发胆固醇吸收抑制剂的意义、胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的研发过程以及依泽替米贝代替物的研究。本实验室通过改变抑制剂分子骨架设计结构新颖1,3-位对调依泽替米贝电子等排体和依泽替米贝与他汀类药物拼合物,体内活性研究结果表明1,3-位对调依泽替米贝电子等排体具有较好降低大鼠血清胆固醇的活性。第二章在保留依泽替米贝重要结构片段的基础上设计并合成了C3-位螺环取代β-内酰胺为核结构的新型结构依泽替米贝三维结构模拟物,活性研究C3-位螺环取代β-内酰胺依泽替米贝模拟物具有较好的抑制胆固醇吸收活性,同时六元螺环活性好于五元螺环抑制剂分子。在此基础上分别设计并合成了β-内酰胺环C3-位不同结构的依泽替米贝模拟物研究C3-位构型对于活性的影响,同时设计并合成了C3-位六元螺环结构新颖的依泽替米贝模拟物。第三章在保留依泽替米贝重要结构片段的基础上,选用非β-内酰胺杂环亚乙基脲和唑烷酮为抑制剂核构建新型骨架的依泽替米贝模拟物,分别考虑取代基的链接位置以及顺、反构型对于活性的影响。选择亚乙基脲为核依泽替米贝模拟物进行体内活性研究发现均具有较好的降低实验性高脂模型仓鼠血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的活性,同时具有升高高密度脂蛋白(HDL-C)活性的作用。第四章在保留活性重要片断和对活性有利代谢片段基础上,将1,3-位对调依泽替米贝电子等排体核结构进行变换得到以异吲哚酮为核结构的全新的依泽替米贝模拟物,通过活性研究发现其具有很好的降低实验性高脂模型仓鼠血清中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)活性。利用电子等排理论设计并合成了2,3-二取代异吲哚酮模拟物,为寻找新型结构胆固醇吸收抑制剂打下基础。