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孤独症谱系障碍(ASD)是一种普遍的神经发育障碍(发病率约为1:150),具有广泛的表现形态,并且能够影响患者的人格和交流。ASD已经引起越来越多的关注和重视,国外近10年发表的有关论文相当于过去50年的总和。核磁共振成像(MRI)和单核苷酸多态性(SNP)是ASD研究领域中十分有效的技术手段。目前,大部分的研究都是运用统计分析的手法,寻找ASD、ASD亚型和常人之间的脑结构和基因的差异。采用数据挖掘(dtara mining)手段既能找出其中的差异,而且能够建立诊断模型来预测特定的个人是否患有ASD、患有ASD的严重程度以及相应的亚型。本论文运用数据挖掘技术,将神经图像数据和基因数据相结合,为ASD的研究建立了三种新的精确预测模型,为临床评定和神经心理测试提供有力的诊断手法:
1)基于皮层厚度的ASD预测模型:前人基于体素的形态学测量(VBM)研究已经表明:ASD患者的脑灰质和白质都有变异。但是大脑皮层的本质特性是二维层状结构,具有高度褶皱、弯曲的几何形态,VBM对这种几何形态无能为力。基于表面的形态学测量(SBM)却能够处理和测量大脑皮层的特征值(例如,皮层厚度)。此预测模型的研究目标为:a)首先从SBM算法中提取的区域皮层厚度,并以此来建立ASD的诊断模型;b)将基于体积形态学的预测模型和a)中的建立模型进行比较。研究包含了22个ASD被试(平均年龄9.2±2.1岁)和16个正常对照组(平均年龄10.0±1.9岁)。对每个被试的MRI图像使用SBM技术,可以得到66个脑区的皮层厚度和体积。然后,使用四种机器学习技术来生成模型:SVM(支持向量机)、MLP(多层感知器)、FT(功能树)以及LMT(逻辑模型树)。发现:基于厚度的预测模型要优于基于体积的预测模型。厚度预测模型中,LMT取得了最好的分类性能:准确率=87％,工作特性曲线下面积(AUC)=0.93,灵敏度=0.93,特异度=0.75。体积预测模型中,LMT也取得了最好的分类性能:准确率=74%,AUC=0.77,灵敏度=0.77,特异度=0.69。基于LMT的皮层厚度预测模型包括了七个脑区。相对与正常对照组,ASD患儿皮层厚度在双侧三角部,左眶额内侧回,左海马旁回和左额极区域显著变薄,然而,在前扣带回尾部和左楔前叶显著变厚。总之,无论是运用何种分类方法或者依据何种分类评判标准,基于厚度的分类器都明显的优于基于体积的分类器。
2)基于SNP的ASD病症严重程度的模型:尽管,目前大量的涉及ASD相关基因的研宄集中于家系关联/连锁研究和病例对照分析,但是极少有实验涉及研究:与ASD病症严重程度相关的SNP,以及其预测能力。此模型的研究目标是:检验基于SNP的预测模型是否能够预测ASD的病症严重程度。为此,研究包含了118位ASD患儿,并且按照儿童孤独症评定量表(CARS),将这些患几分为两组:轻/中度组(n=65)和严重组(n=53)。针对每个被试,选取9个ASD相关基因中的29个SNP位点。然后,使用三种数据挖掘技术来生成模型:决策树桩(DSs),交互决策树(ADTrees)和FlexTrees。三种树模型的分类性能几乎相似:DS和FlexTree表现稍好于ADTree。DS和FlexTree的正确率为67%,灵敏度为0.88,特异度为0.42。所有的树模型都选择了GABRB3中的rs878960位点做为根节点。并且,在基因型.表现型分析中,rs878960与CARS得分显著相关。结果表明:SNPs可以预测ASD患者不同的病症严重程度。此外,还发现一个重要的可以预测ASD病症程度的SNT位点:GABRB3中的rs878960。
3)基于MRI和SNP的ASD亚型的诊断模型:Asperger综合症(ASP)和高功能孤独症(HFA)是ASD的两种亚型。研究目的是:a)验证SNP、脑皮层厚度和脑区域体积预测模型是否能区分ASP和HFA;b)比较SNP、脑皮层厚度和脑区域体积预测模型的性能参数。此项研究中包含18个被试,其中13个HFA患儿和5个ASP患儿。针对每个被试:会提取8个ASD相关基因中的25个SNT位点;还会通过结构MRI图像,计算脑皮层厚度和脑区域体积。使用五种机器学习的方法建立预测模型:DS、ADTree、多类交互决策树(LADTrees)、LMT和SVM。对于SNP预测模型,三种基于决策树的模型要比其他两种模型表现的好。三种基于决策树的预测模型的性能相似:DS的结果较好,其中正确率为90%,灵敏度为0.95,特异度为0.75。而基于厚度和体积的预测模型表现得都十分的糟糕。因此,发现基于SNP的预测模型要优于基于厚度和体积的预测模型。在SNP预测模型中,所有的树模型都选择了GABRB3中的rs878960位点做为根节点。分析表明了:在ASD亚型分类上,基于SNP的分类器要优于基于形态学的分类器。此外,发现了一个可以区分ASP和HFA的SNP位点:GABRB3中的rs878960。