由于工业生产、煤炭燃烧和交通运输等人为污染源的增加,颗粒物污染愈加明显。流行病学研究表明,颗粒物污染不仅使心肺疾病的发病率升高,而且与神经退行性疾病的发展相关。鉴于颗粒物PM_2.5存在区域差异和季节性变化,具有高度异质性,探讨PM_2.5暴露是否会诱导神经元产生季节依赖性损伤十分必要。大气污染物是由颗粒物和气体构成的复杂体系,了解这些污染物的健康风险,需要评价它们的联合效应,而不是基于对单一化学物质毒性的预测。然而,很少有研究这些共存污染物联合暴露对神经退行性的潜在影响,特别是在最大无效应剂量（NOEC）下的协同效应。因此提出本课题的研究,探讨大气污染物中PM_2.5及其与SO₂联合暴露诱导小鼠神经退行性损伤及其可能的分子机制。在本课题中,我们首先对原代培养皮层神经元进行不同季节PM_2.5染毒,探讨其造成神经元凋亡及突触损伤效应的季节性差异;采用免疫印迹分析技术,检测磷酸化的细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）和磷酸化的环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（p-CREB）的表达情况,及其对凋亡相关蛋白（bax、bcl-2和cleaved caspase-3）及突触结构蛋白（PSD-95）和突触功能蛋白（NR2B）表达的影响,并选用原位末端标记法（TUNEL染色）表征神经元的凋亡。结果表明,PM_2.5暴露抑制蛋白激酶的磷酸化,改变bax和bcl-2的表达,并激活caspase-3;同时降低PSD-95和NR2B的表达水平,从而诱导神经元凋亡的发生及突触可塑性受损,且春季和冬季效应显著。此外,我们分析了不同季节PM_2.5样品的理化性质,及其成分与生物指标之间的相关性,揭示了多环芳烃（PAHs）是PM_2.5诱导神经毒性产生季节性差异的主要原因之一。我们使用体外原代培养皮层神经元和体内动物模型来探讨PM_2.5和SO₂联合作用诱导神经退行性损伤。我们借助MTT法和非线性最佳拟合模型确定神经元对PM_2.5或SO₂衍生物的最大无效应浓度（NOEC）;结合TUNEL染色和免疫印迹分析技术观察低浓度（NOEC剂量下）PM_2.5和SO₂对神经元凋亡和突触退行性损伤的联合效应;利用双荧光素酶报告基因技术验证microRNA对微管相关蛋白tau的调控机制。实验结果发现,低剂量PM_2.5和SO₂共同暴露会协同诱导神经元凋亡（caspase-3激活）和突触损伤（PSD-95和NR2B表达降低）,及神经退行性损伤标志物（tau和磷酸化tau蛋白）的过表达;此外,mmu-miR-337-5p与靶向微管相关蛋白tau（Mapt）的3’-UTR结合,参与PM_2.5和SO₂协同调控的神经退行性损伤效应。本研究提示,燃煤区域PM_2.5暴露与神经退行性损伤发生相关,且在春/冬季节,PM_2.5与SO₂的协同作用可能降低效应发生的阈值;本研究也建立了污染物健康风险评价的分子靶标,为污染地区神经退行性疾病的的预防、早期诊断和临床治疗提供一定的实验依据。