背景与目的:乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,是目前全球发病率最高一种的癌症。早期乳腺癌被认为是可以治愈的。手术治疗结合辅助全身综合治疗被认为是早期乳腺癌主要的治疗方式。手术方式的选择主要有两种包括全乳房切除术和保留乳房的局部扩大切除术（保乳手术breast-conserving therapy BCT）。保乳术的范围小,对于患者来说造成的损害创伤小,同时还可以有效地保留住护乳房的外形,在充分满足了患者美观需要的同时减少了患者心理负担。近年来随着现代医学外科技术,全身系治疗的进步与发展,以及临床试验证据,乳腺癌的保乳治疗联合放疗成为了大多数早期治疗乳腺癌的首选标准方案。导致保乳术后局部复发的危险因素有:术后未进行放疗、切缘阳性、雌激素受体阴性、Ki-67高表达、HER2阳性、年轻乳腺癌患者等。手术切缘状态是一项重要的影响保乳治疗局部复发和预后的关键性因素。目前对于保乳手术的安全范围认为墨汁切缘阴性即可,但是国内绝大多数的乳腺中心尚未采用墨汁切缘全部取材判断切缘是否阳性,对术中切缘的范围存在很大的差异。手术切缘阴性是影响保乳术疗效的关键因素之一,所以寻找有助于判断保乳术中切缘阳性的辅助预测因子就显得尤为重要。对于存在切缘阳性高危因素的患者,适当增加手术切除范围可使患者获益。为了取得阴性的切缘,准确可靠的切缘评估方式同样非常必要。评估方式的敏感性和特异性都有意义。已提出多种术中评估标本切缘的方法,以提高初始手术时的切缘阴性率,从而避免再次手术。目前,病理诊断仍为目前的金标准。术后的常规病理仍无法规避再次手术的风险,仍然需要合适的术中技术。术中冰冻切片技术是最为可靠的切缘评估方式,然而,术中冰冻分析有很多局限性。较为费时,对于小肿瘤,太少的组织可能不能充分评估标本和获取生物标志物,该技术容易出现采样误差等。故快捷准确的术中评估切缘方式控制切缘阳性率仍在研究当中。术中标本X线摄片技术即术中钼靶技术原本用来评估患者钙化情况,近些年也被用于判断手术切缘。综合研究的现状,本研究主要分为两个部分,第一部分主要收集本中心近几年进行的保乳手术病人的临床病理数据资料,分析这些病人特征对于保乳手术切缘的影响,对不同的潜在影响因素进行了单因素和多因素的分析,建立切缘阳性的预测模型。旨在对不同类型患者的切缘阳性风险进行评估,为外科医生进行保乳手术的安全切缘范围提供参考;第二部分则对于术中钼靶技术对于切缘状态的评估进行分析。纳入本中心行术中钼靶的保乳手术患者,对其钼靶影像的手术切缘进行盲法评估,对比金标准结果,分析该技术的敏感性,特异性,阳性预测值和阴性预测值。分析术中钼靶技术的可行性和有效性。并收集患者的临床病例资料,并对入组病人临床病理特征进行亚组分析,分析各因素对术中钼靶技术评估切缘的影响,为不同类型患者的术中钼靶应用切缘评估的可行性及有效性提供依据。方法:第一部分:纳入了2017年7月1日至2020年12月1日就诊于本中心的行保乳手术患者。收集患者姓名,病案号,手术时年龄,性别,手术医生,术中冰冻送检时间,术中冰冻出片时间,术中冰冻诊断报告,术后常规病理报告,肿瘤组织学类型,肿瘤大小,乳腺癌的分子分型,激素受体（ER/PR）表达情况,Her-2表达情况,ki-67表达情况,WHO组织学分级,肿块钙化及坏死情况,淋巴结转移情况,脉管浸润情况,是否伴有导管内癌成分等。以切缘阳性作为分析对象,对患者不同临床病理特征进行单因素分析,对于单因素分析中显著的变量组内进行卡方检验,并计算比值比（odds ratio,OR）,相对危险度（relative patio,RR）及相对应的95%置信区间（confidence intervals,CI）。同时对单因素分析显著变量进行二元Logistic多因素回归分析。分析单因素显著变量在多因素分析中的显著性,OR以及相对应95%置信区间。构建切缘阳性的多因素回归模型。研究保乳手术切缘阳性的危险因素及保护因素。第二部分:纳入了2017年7月1日至2020年12月1日就诊于本中心的行术中钼靶的保乳手术患者。收集患者姓名,病案号,手术时年龄,性别,术中钼靶图像,术中冰冻送检时间,术中冰冻出片时间,常规病理号,冰冻切片号,术中冰冻诊断报告,术后常规病理报告,肿瘤组织学类型,肿瘤大小,乳腺癌的分子分型,激素受体（ER/PR）表达情况,Her-2表达情况,ki-67表达情况,WHO组织学分级,肿块钙化及坏死情况,淋巴结转移情况,脉管浸润情况等。术中钼靶检测图像经由本中心富有经验的影像学老师盲法进行判读,对切缘情况进行描述,定义切缘情况为阳性,阴性,可疑阳性。对比术中冰冻切片结果及术后常规病理结果进行敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值分析。并对患者临床病理特征进行亚组分析,针对不同亚组之间进行敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值的计算。并对敏感性,特异性比较进行卡方检验,并计算比值比（odds ratio,OR）,相对危险度（relative patio,RR）及相对应的95%置信区间（confidence intervals,CI）。结果:第一部分:共纳入本中心665名接受保乳手术患者。患者平均年龄为52.65岁,中位年龄为51岁。病灶大小主要分布在2cm以内,平均病灶大小为1.68cm,中位病灶大小为1.5cm。共计117位患者术中冰冻切片或术后常规病理提示切缘阳性,其中术中冰冻切片提示切缘阳性患者103名,行扩大切除术后常规病理提示最终手术切缘阴性。2名患者术中冰冻切片提示切缘阴性,术后常规病理提示阳性。12名患者未行术中冰冻切片检测,常规病理提示切缘阳性。患者总体初次手术切缘阳性率（包括冰冻切片阳性）为17.6%,常规病理提示最终切缘阳性率为2.1%。本中心外科医生对于手术范围的选择为完整切除肿瘤组织,切缘距离原发灶2mm-5mm。不同手术组医生对于肿瘤组织边界的判断及切除范围存在差异。接受新辅助化疗的75名患者中有19名患者新辅助治疗Miller-Payne评级为5级,达到了p CR,p CR率达到了25.3%。单因素分析发现手术医生,年龄,乳腺癌组织学类型和分子分型存在统计学差异（p＜0.1）,其中手术医生的影响较为显著p=0.01。A组,B组,C组,D组和E组的保乳手术患者人数分别为205,151,120,83,106;切缘阳性率分别为18.5%,26.3%,15.0%,6.3%和20.8%。不同手术组对于最小切缘的判定不一致,导致了切缘阳性率之间的差异。对于年龄分组（p=0.100）,＜40岁组,40-60岁和≥60岁三个组切缘阳性率分别为24.7%,15.5%和19.3%。对于组织学类型浸润性导管癌,浸润性小叶癌,DCIS,DCISM和特殊类型浸润性癌的切缘阳性率分别为16.7%,46.2%,30.0%,20.8%和13.7%,p值为0.054。乳腺癌分子分型里,Luminal A型,Luminal B型HER-2阴性,三阴性（TNBC）,HER-2阳性激素受体阴性以及HER-2阳性激素受体阳性5种分型的患者切缘阳性率分别为15.0%,21.8%,19.7%,11.1%和25.8%。整组p=0.090。在对这些单因素分析中p＜0.1的变量进行组内的卡方检验发现,D组的切缘阳性率相较于其余四组均显著性降低。浸润性小叶癌亚型相对于浸润性导管癌,特殊类型浸润性癌存在显著性差异。提示在浸润性乳腺癌中,小叶亚型是切缘阳性的高危因素。对于年龄分组,40-60岁组别的患者与＜40岁亚组存在显著性差异,而与≥60岁无明显差异,提示年龄过小与切缘阳性率增高相关。对于乳腺癌的分子分型,本研究显示Luminal A型与Luminal B HER-2阴性型之间不存在显著性差异,提示Ki-67的表达情况并不显著影响切缘状态。HER-2表达情况p=0.445,提示HER-2过表达并不会显著增加切缘阳性可能。但HER-2阳性激素受体阳性的患者切缘阳性率与Luminal A型患者存在显著性差异（p=0.019）,与Luminal B型无统计学差异（p=0.615）,对于HER-2阳性型患者,激素受体阴性型患者的切缘阳性率显著低于阳性型患者（p=0.036）。提示HER-2、激素受体（HR）和Ki-67对于切缘影响可能存在一定的相关性,HER-2过表达同时Ki-67高表达或激素受体阳性是潜在的危险因素。在进行二元logistics多因素回归中,按照既定亚组分布对四组变量进行检验时发现均无显著性差异。提示四组变量之间存在相关性,并不独立影响切缘阳性。可能由于每一个变量所分组别较多,相互之间存在影响。拟对每一组变量进行二分类检测,重新分组依据变量组内卡方检验结果,提示与其他全部或2个及以上亚组存在显著性差异的分组独立作为一组,其余亚组合并为其他组,减少变量亚组从而减少变量之间的相关性,再进行回归分析。四组变量的重新二分类后进行多因素回归的结果四组均有显著性差异（p＜0.05）。重新进行单因素分析验证,也都存在统计学差异（p＜0.05）。手术医生变量和年龄变量为切缘阳性的独立预测因子,其OR均小于1说明D组和年龄在40到60岁之间是切缘阳性的独立的保护因子。组织学类型组p=0.032（p＜0.05）,OR的值为3.441（1.112-10.652,95%CI）,分子分型p值为0.016（p＜0.05）,OR=1.181,95%置信区间为1.032-1.352。说明分子分型和组织学类型也同样为切缘阳性的独立预测因子,OR值均大于1,说明浸润性小叶癌和HER-2阳性激素受体阳性的乳腺癌患者为切缘阳性的独立危险因子。第二部分:共纳入329名行术中钼靶的保乳手术患者,平均年龄为51.7岁,中位年龄为51岁。病灶的大小主要分布在2cm以内,病灶平均大小为1.43cm。对于入组的329名患者的术中钼靶图像隐去病人信息后交予两位影像学老师盲法阅片。两位老师的单独阅片结果敏感性分别为20.0%和48.7%;特异性为98.8%,57.2%;阳性预测值分别为62.5%和13.3%;阴性预测值分别为92.5%及89.2%。两位老师共有169位病人判定结果一致,这一部分的敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值分别为17.6%,98.0%,50.0%和91.4%。对于阅片结果不一致的患者图像,交由第三位老师进行复阅,复阅结果判定见上文所述。经过复阅后的敏感性,特异性,阳性预测值和阴性预测值为33.3%,94.6%,46.4%及91.0%。对患者临床及病理特征进行分组分析敏感性与特异性,年龄,病灶大小,组织学类型,新辅助,坏死及钙化情况,WHO分级,脉管侵犯情况,HER-2表达情况,淋巴结情况对于敏感性和特异性均无显著性影响,分子分型对于敏感性和特异性p值均小于0.1。组内比较发现,对于特异性,各分型之间均无显著性差异;对于敏感性,Luminal A型患者相对于HER-2阳性HR阳性的患者敏感性显著降低,p=0.014,RR的值为0.123相应的95%置信区间为0.017-0.872。其余各组之间均无显著性差异。提示HER-2过表达有利于提升HR阳性,Ki-67低表达患者术中钼靶技术的敏感性。由于术中钼靶技术的特异性较强,可以作为切缘阴性的筛选标准。无需等待冰冻。对于本中心乳腺癌保乳手术切缘从送检到出片所需要的冰冻时间进行统计最长冰冻所需时长为1小时29分,最短耗时15分钟,平均冰冻出片平均时长为42分钟,中位时长为39分钟。术中钼靶技术的应用到临床平均可节省切缘阴性病人39分钟麻醉及等待时长。切缘阳性的冰冻切片进行复阅后提示有54.8%属于一端阳性的情况,提示切缘定位分析的潜在重要性。结论:第一部分:本中心乳腺癌保乳术整体初次手术切缘阳性率（包括术中冰冻阳性及常规病理阳性）控制在17.6%,常规病理提示最终手术切缘阳性率为2.1%;多因素分析中年龄＜40岁或≥60岁切缘阳性率显著增高,年龄40-60岁为切缘阳性的独立保护因子;本中心手术组医生D组的切缘阳性率比其他各组医生均显著性降低,不同外科医生对切缘范围的选择存在差异;对于浸润性癌,小叶亚型即浸润性小叶癌,由于其病理特征,保乳治疗难度较大,切缘阳性率显著增高,是影响切缘情况的独立危险因子;HER-2表达,Ki-67表达,HR状态并不独立影响切缘结局,但存在潜在的相互关联,HER-2和HR均阳性（即HER-2阳性激素受体阳性分子分型）是切缘阳性的独立危险因子。第二部分:术中钼靶技术对于保乳手术切缘的评估对比金标准病理结果,特异性很强,敏感性存在明显不足,不适用于诊断切缘阳性的情况,误诊漏诊率较高,不利于提高患者的切缘阳性的检出率,从而降低切缘阳性率以及局部复发风险。但其特异性比较突出,可以作为切缘阳性的排除标准。即患者术中钼靶评估为切缘阴性,即无需等待冰冻结果,结束手术,缩短病人麻醉时间,减少手术等待时长。基于本中心保乳手术切缘阳性率不高,术中钼靶技术作为一项快捷,方便,低成本的技术对于切缘的评估很有应用价值。两位老师独立阅片结果差异较大,两位老师阅片一致的结果,以及经第三位老师复核修正后的结果特异性稳定在90.0%以上,提示一个病人的钼靶摄片建议两位及以上影像学老师或临床外科医生同时进行评估,以消除主观性,提升阴性检出率。本中心术中冰冻平均时长为39分钟,应用钼靶技术作为阳性排除标准,可减少手术的时间成本;患者的临床病理特征对于术中钼靶敏感性与特异性无显著性差异;HER-2过表达可能有利于提升HR阳性,Ki-67低表达患者术中钼靶的敏感性。切缘阳性的冰冻切片进行复阅后提示有54.8%属于一端阳性的情况,提示切缘定位分析的潜在重要性。冰冻切缘阳性的39名患者中仅2名患者再次扩切后切缘仍阳性,这两名患者初次阳性切缘均为散在阳性。提示散在阳性的患者肿瘤细胞可能存在不连续性,导致病变部位较为弥散,难以判定切缘。