白藜芦醇(Resveratrol,Res)具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用,是一类植物多酚类化合物,稳定性差、极不溶于水。非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种无饮酒史的肝实质细胞脂肪贮积和变性的病理综合征,严重损害人体健康,且每年患病人数仍在上升;目前市面上的药物特异性差、副作用大。为解决以上问题,本文设计了具有肝靶向的多肽纳米球载白藜芦醇药物递送体系,通过体外和体内实验证明了所构建的载体能够有效地递送白藜芦醇到肝细胞,实现肝靶向目标,提高了白藜芦醇的生物利用率。论文的主要研究内容包括三方面:1.溶菌酶经酶解得到两亲性多肽,自组装成粒径均一的多肽纳米球,利用多肽纳米球的疏水性内核包埋疏水性药物白藜芦醇;半乳糖和氧化淀粉共价交联,并在水溶液中与多肽纳米球自组装形成多肽纳米球。根据TEM图像、粒径大小、Zeta电位和稳定性等方面考察了纳米球的理化性质,结果表明该纳米球呈球形,粒径分布均一,粒径大小为89 nm左右;多肽纳米胶球对白藜芦醇的载药量为14.5%;多肽纳米球吸附肝靶向分子Zeta电位由正点变为负电。2.分别从细胞水平和动物水平验证载体生物安全性和肝靶向效果。在细胞水平上,首先利用CCK-8筛选出纳米球在100μg/mL时属于安全给药浓度;再通过流式细胞仪检测到载体有肝靶向的效果,结果显示接有半乳糖的纳米球比单独的纳米球被HepG2细胞摄取多,说明半乳糖具有一定肝靶向作用;在动物水平上,纳米球经静脉注射7d后,血液生化指标和病理切片结果显示,未检测出明显的毒副作;再通过多功能成像仪检测到药物进入体内后在肝脏中聚集。3.在干预非酒精性脂肪肝方面,细胞水平用棕榈酸体外模拟肝脏脂质沉积。经过包埋的白藜芦醇干预脂质沉积醇的效果优于游离白藜芦;蛋白和基因水平结果显示,白藜芦醇通过提高SIRT1去乙酰化活性,抑制SREBP1c的表达,改善非酒精性脂肪肝。综上所述,多肽纳米球经过半乳糖修饰后具有肝靶向特性,本文为研究非酒精性脂肪肝靶向药物的研究和开发奠定了理论基础。