1 研究背景与目的食管癌作为全球最常见恶性肿瘤之一,我国食管癌无论是发病率还是死亡率均处于较高水平。与西方国家不同,我国食管癌患者的组织病理学大多为鳞癌,并且具有显著的地域分布差异和家族聚集现象。这可能提示环境危险因素及遗传危险因素均对食管癌的发生发展具有重要影响,而二者共同作用,可能会导致高、低发区食管鳞癌患者发生不同分子改变,进而导致高低发区患病率差异。近年来,已有研究总结食管癌高、低发区患者临床病理特征和生存的差异,但尚未能阐明与高低发区食管鳞癌发病相关的分子机制。随着高通量测序技术的兴起和快速发展,全基因组外显子测序（Whole exome sequencing,WES）已应用于多种恶性肿瘤研究领域,并均取得重要研究成果。本研究在探究高、低发区食管鳞癌患者临床病理特征及生存差异的基础上,联合外显子测序分析技术,进一步分析高、低发区食管鳞癌患者发病率差异分子机制,为食管癌高危人群预警,食管鳞癌的早期发现、早期预防、精准治疗和预后评估提供一定的分子依据。2 材料与方法2.1 研究对象本研究纳入303例食管鳞癌患者,其中高发区238（78.5%）例,低发区65（21.5%）例,高发区:低发区=3.7:1,其中男性206例,女性97例,男:女=2.1:1,年龄范围36-85岁,平均年龄62.9（±9.0）岁;高发区男性153例,女性85例,男:女=1.8:1,平均年龄为63.6（±8.6）岁;低发区男性53例,女性12例,男:女=4.4:1,平均年龄为60.6（±9.9）岁。2.2 研究方法通过查阅病历资料和术后病理资料获得患者的一般情况、病情记录、家族史和病理信息,同时辅以电话随访核实并补充患者的临床资料和病理信息。收集的临床信息和病例信息包括姓名、性别、年龄、家庭住址、联系电话、烟酒史、家族史、确诊时间,以及肿瘤部位、分化程度、大体类型、浸润深度、淋巴结转移情况等。随访主要采用电话随访为主,下乡入户随访为辅。对收集到的临床病理信息等相关数据利用SPSS 26.0统计软件进行分析处理,高低发区患者组间分析采用卡方检验,高发区和低发区组之间采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验筛选影响食管鳞癌患者生存的危险因素,将筛选出的危险因素采用Cox风险比例模型分析高、低发区食管鳞癌患者生存差异的独立影响因素,以α＜0.05为检验标准。提取癌组织中DNA,并对提取的DNA质量检测建库;将检测合格的DNA进行外显子测序,测序结果分析后,针对不同基因在不同样本中的突变进行卡方检验,并对P值进行校正,得到Q值。3 结果（1）高低发区食管鳞癌患者性别、确诊年龄和吸烟史差异有统计学意义;（2）影响高发区患者生存的独立因素为确诊年龄、淋巴结转移、TNM分期和早中晚分期,影响低发区食管鳞癌生存的独立因素为大体类型;（3）高低发区对食管鳞癌患者整体生存影响无统计学差异;（4）发现高发区60岁以上男性食管鳞癌特异高频突变基因为KIAA2018,无吸烟史患者特异高频突变基因为CDKN2A;低发区60岁以下有吸烟史男性特异高频突变基因为HRCT1;（5）高低发区有差异的突变特征为Signature.4,与之余弦相似度最大的SBS3相关基因突变为BRCA1和BRCA2突变以及BRCA1启动子甲基化;（6）发现高发区与生存相关特异高频突变基因TREML2、EPS8、OR7C1和TRIM77,低发区与生存相关特异高频突变基因LHFPL34结论本研究发现高发区特异高频突变基因,且从中筛选出与确诊年龄、性别、吸烟相关的高频突变基因,为阐明高发区食管鳞癌发病率高的分子机制提供了参考,对高发区无症状高危人群筛查和早期发现与精准治疗提供了新的分子指标,对实现降低食管鳞癌的发病率和死亡率的最终目的具有一定的实用价值。