研究背景出生缺陷（Birth defects,BD）也被称为先天性异常,是指个体在出生前所发生的形态和结构的异常,全世界每年大约有3%～6%的新生儿伴有严重的出生缺陷,目前,中国新生儿出生缺陷的总体发生率约为5.6%,每年新增出生缺陷病例约90万例,是婴幼儿死亡的第二大病因,而且高于世界平均水平,因此是目前我国严重的公共卫生问题。出生缺陷的病因十分复杂,最主要的原因是遗传因素与环境因素,遗传因素包括染色体异常、单基因缺陷、多基因遗传和线粒体异常等。我国目前对出生缺陷采取三级预防措施,一级预防是指孕前预防,二级预防是指通过孕期筛查和产前诊断检测出异常胎儿,三级预防是指对新生儿进行先天性疾病的筛查和诊断。目前最主要是通过二级预防来降低出生缺陷率。我国目前已经全面开展一系列的孕期筛查,包括早孕期的NT彩超检查及中孕期血清学筛查、胎儿超声筛查、无创产前基因检测（Non-invasive prenatal DNA testing,NIPT）等等。尤其中孕期是关键的时间节点,目前最常用筛查血清学筛查,现阶段我国正在广泛实施中孕期免费血清学筛查,而产前系统超声筛查可以检测出常见的先天性胎儿畸形以及超声软指标异常,但是临床上目前对于超声软指标异常提示染色体异常存在很大争议,是一个争议的热点。另一方面,中孕期血清学筛查及胎儿超声筛查作为筛查手段精度较低,假阳性及假阴性的风险都比较高,因此对于筛查出异常的病例需要随后进行产前诊断来确诊,再根据产前诊断的结果达到胎儿选择的目的,从而减少缺陷患儿的出生。产前诊断技术包括羊膜腔穿刺羊水检查、绒毛采样活检、脐血取样和胎儿镜检查等,由于这些技术为有创性技术,有导致流产、感染、胎膜早破等的风险,不适合在全体孕妇人群中开展,需要掌握严格的适应征,因此,建立中孕期高效的产前筛查模式,对筛查高危人群进行精准的产前诊断,提升中孕期产期筛查-产前诊断的效率,减少介入性产前诊断的可能,是目前临床上研究的热点。研究目的本研究通过回顾性分析郑州大学第三临床学院孕妇中孕期血清学筛查结果、胎儿超声软指标异常结果以及产前诊断染色体异常的情况,探究血清学筛查联合超声软指标异常对胎儿染色体异常的预测价值,为临床上制定更有效的中孕期产前筛查-产前诊断模式提供理论依据。研究对象与方法本研究选取2018年1月至2019年1月于郑州大学第三临床学院定期围产保健,因血清学筛查结果异常或超声筛查软指标异常进行产前诊断并行羊水染色体核型分析或CMA检测的孕妇共909例,所有的孕妇均为预产期年龄＜35岁、自然受孕、单胎妊娠、产前诊断孕周16～24周、排除胎儿超声结构异常、颈后透明层（NT）≥3.0mm、染色体遗传病史及家族病史、既往孕育染色体异常胎儿病史、妊娠前患有糖尿病、高血压、血液系统疾病等影响母体血清学标志物水平的基础疾病。抽取孕妇外周血进行生化分析,使用Life Cycle风险评估软件计算21三体和18三体的风险,并根据筛查结果分为唐筛高风险组和唐筛临界风险组;中孕期的超声检测采用GE Volusion E8超声仪器,根据超声筛查软指标结果分为超声筛查软指标异常组和超声筛查软指标正常组;采用G显带方法进行胎儿染色体核型,采用Cytoscan 750K芯片进行羊水CMA检测,以羊水穿刺的结果作为胎儿染色体异常的诊断标准,计算不同的筛查方式及联合筛查对染色体异常的筛查效能。统计学分析应用SPSS 25.0统计学软件分析,计量资料以频数或率采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,定性资料采用例数或百分比表示,组间比较采用卡方检验,应用Logistic回归分析不同筛查指标与染色体异常的相关性,绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curves,ROC）以评价不同筛查方式对染色体异常的诊断价值,并计算曲线下面积（AUC）,以P＜0.05为差异具有统计学意义。结果1.孕妇平均年龄为28.2±3.42岁,平均孕周为21.23±2.56周,其中胎儿染色体正常组共859例,胎儿染色体异常组共53例,而21三体16例,18三体6例,性染色体异常9例,其他类型染色体异常1例,染色体微缺失、微重复异常21例。2.血清学筛查高风险组的染色体异常率、血清学筛查临界风险组的染色体异常率均显著高于血清学筛查低风险组（χ~2=10.489、6.503,P=0.001、0.011）。3.超声软指标正常组、超声软指标异常组胎儿染色体异常率分别为4.31%、6.50%,两组的胎儿染色体异常率相比无明显统计学差异（χ~2=1.672,P=0.196）。4.NF增厚、鼻骨发育异常与胎儿染色体异常之间有明显相关性（P=0.006、0.002）,其余超声软指标异常与胎儿染色体异常之间均无明显相关性（P＞0.05）。且鼻骨发育异常对21三体的检出率高于其余超声软指标异常（P=0.018）。5.血清学筛查诊断胎儿染色体异常的阳性预测值、阴性预测值、误诊率、漏诊率分别为10.50%、95.82%、24.88%、4.71%,超声软指标筛查诊断胎儿染色体异常的阳性预测值、阴性预测值、误诊率、漏诊率分别为6.51%、95.69%、68.80%、4.30%,血清学筛查联合超声软指标筛查诊断胎儿染色体异常的阳性预测值、阴性预测值、误诊率、漏诊率分别为15.08%、95.65%、12.50%、4.53%。6.超声软指标异常、血清学筛查异常、血清学临界风险联合超声软指标异常、血清学高风险联合超声软指标异常诊断胎儿染色体异常的AUC分别为0.543、0.614、0.709、0.719,灵敏度分别77.20%、58.20%、77.40%、79.20%,特异度分别为31.20%、75.10%、78.30%、81.40%,其中联合筛查的诊断效能显著高于单独血清学筛查异常或单独超声软指标异常的诊断效能,并以血清学筛查高风险联合超声软指标异常的诊断效能最高,达到0.719。结论1.中孕期血清学筛查异常、中孕期超声软指标异常在胎儿染色体异常的筛查中均具有较高的应用价值,但中孕期血清学筛查联合超声软指标异常的诊断效能更高,可广泛应用于孕期产前筛查临床工作。2.在中孕期超声软指标异常中,胎儿鼻骨发育异常、胎儿颈后皮肤增厚对胎儿染色体异常的阳性预测价值更高,当同时合并中孕期血清学异常时,应对患者进行充分的遗传咨询,告知染色体异常风险,建议患者接受进一步产前诊断。