论文部分内容阅读
背景非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌主要的病理类型（占比80%以上）。近年来,以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）为主的免疫疗法开启了 NSCLC治疗的新篇章,其中,针对程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡-配体 1（programmed death-ligand 1,PD-L1）的单克隆抗体是最为常见的ICIs。目前,PD-L1是预测ICIs治疗后反应和结局最成熟、有效的生物标志物,识别PD-L1表达患者的临床特征,评估PD-L1表达水平对指导非小细胞肺癌患者的免疫相关治疗具有重要意义。PD-L1是一种膜蛋白,在临床上,主要通过穿刺等方式取出肿瘤组织,行免疫组织化学方法检测PD-L1表达水平,但存在有创、耗时、无法动态监测等缺点,且穿刺仅获得肿瘤局部信息,由于肿瘤的高度异质性可能会产生假阴性结果。此外,PD-L1检测结果还受到免疫组化分析前和分析中多因素影响,因此,寻找无创、简便的新方法辅助检测PD-L1表达将有助于提升其检测价值,从而为制定精准、个体化的免疫治疗策略提供帮助。影像组学可以从形态学和功能学图像中提取量化信息借以体现人体组织的基本的病理和生理特性,优点是可以捕捉到肉眼难以感知的高维微观信息,从而构建宏观影像与微观分子信息之间的桥梁,而CT影像组学研究在PD-L1表达方面鲜有报道,其价值有待进一步探讨。目的通过回顾性临床研究,分析NSCLC组织中PD-L1表达与患者临床、病理特征关系,探讨基于CT的影像组学特征与PD-L1表达的相关性,同时建立基于影像组学和临床特征的预测模型并评估其效能。方法纳入2021年01月到2021年03月于郑州大学第一附属医院行免疫组织化学法检测PD-L1表达的162例NSCLC患者作为研究对象,PD-L1的检测平台和试剂为DAKO Link48、DAKO 22C3抗体。采用肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score,TPS）评估 PD-L1 表达水平,TPS＜1%为阴性表达,TPS≥1%为阳性表达,PD-L1高表达定义为TPS≥50%。从医疗电子病历系统中收集并记录患者的人口学、临床和病理资料,常见肿瘤标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、细胞角蛋白 19 片段（cytokeratin-19 fragment,CYFRA 21-1）,驱动基因突变状态包括常见的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）等,同时计算体质指数（body mass index,BMI）、中性粒细胞与淋巴细胞计数比值（neutrophil-lymphocyte ratio,NLR）、血小板/淋巴细胞计数比值（platelet-lymphocyte ratio,PLR）。获取患者PD-L1检测前符合要求的胸部CT图像,使用3D slicer软件分割肿瘤的三维区域并基于Python提取定量的影像组学特征。Mann-Whitney U检验与最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）算法用于数据降维和特征筛选,根据特征的权重系数构建影像组学评分（radiomics score,Rad-score）。SPSS 26.0和Python 3.7.6执行各组间临床病理数据的统计分析以及预测模型建立,绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC 曲线）,并计算曲线下面积（area under the curve,AUC）,DeLong检验评价模型间的AUC差异。以α=0.05为检验水准。结果（1）162例NSCLC患者被纳入本研究,PD-L1阳性表达率为55.6%（90/162）,PD-L1 高表达率为 20.4%（33/162）。（2）PD-L1阳性组和阴性组比较:性别、年龄、BMI、吸烟史、肺癌家族史、血小板计数、中性粒细胞绝对计数、淋巴细胞绝对计数、NLR、PLR、CEA、CYFRA 21-1、常见驱动基因突变、远处器官转移状态在两组之间无统计学意义（均P＞0.05）;而肿瘤病理类型、淋巴结转移状态,临床分期,Ki-67水平在两组间存在统计学差异（均P＜0.05）。（3）PD-L1高表达组与非高表达组比较:性别、吸烟史、肺癌家族史、血小板计数、中性粒细胞绝对计数、PLR、CEA、CYFRA 21-1、常见驱动基因突变状态、淋巴结转移状态,病理类型、远处器官转移状态在两组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）;而年龄、BMI、淋巴细胞计数、NLR、EGFR/ALK突变、临床分期、Ki-67水平在两组间存在统计学差异（均P＜0.05）。（4）单因素和多因素逻辑回归分析显示:临床分期Ⅲ/Ⅳ期（OR=2.601,95%CI:1.348-5.019）是PD-L1阳性表达的独立预测因子;年龄≥60岁（OR=4.355,95%CI:1.702-11.144）、BMI＜25 kg/m2（OR=2.868,95%CI:1.103-7.458）、临床分期 Ⅲ/Ⅳ期（OR=4.857,95%CI:1.558-15.144）是PD-L1高表达的独立预测因子。（5）在提取107个影像组学特征中,由4个影像组学特征构建的影像组学评分Rad-score与PD-L1阳性表达具有显著相关性（r=0.389,χ2=28.957,P＜0.001）。Rad-score可预测PD-L1阳性表达,AUC为0.699,高于临床模型（AUC=0.615）,而Rad-score+临床特征的联合模型AUC=0.753,高于单纯的临床模型和Rad-score（均P＜0.05）。进一步探索经典的支持向量机、随机森林、决策树算法模型对PD-L1阳性表达的预测效能,发现随机森林模型可能更优。（6）由6个影像组学特征构建的影像组学评分Rad-score与PD-L1高表达显著相关（r=0.331,χ2=19.944,P＜0.001）。Rad-score 预测 PD-L1 高表达的AUC为0.755,而Rad-score+临床特征的联合模型AUC为0.826,高于单独的临床模型（AUC=0.754）和Rad-score（均P＜0.05）。结论（1）基于CT的定量影像组学特征与NSCLC患者PD-L1表达显著相关,影像组学评分在预测PD-L1表达水平方面表现良好,联合临床特征后预测效能更优。（2）影像组学为筛选潜在的免疫治疗获益人群提供一种新策略,进一步深入研究将有助于为NSCLC患者制定个体化、精准化的免疫治疗方案。