【摘 要】
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研究背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的发生是多种致病因素共同作用的结果,在高速发展的当今社会,多种致病因素导致CRC的发病率越来越高,目前已经排在第三位。CRC的病理机制涉及多个基因多种信号通路调控的参与,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）相关通路是CRC靶向治疗当中一个比较受关注的靶点,EGFR拮抗剂西妥昔单抗
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研究背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的发生是多种致病因素共同作用的结果,在高速发展的当今社会,多种致病因素导致CRC的发病率越来越高,目前已经排在第三位。CRC的病理机制涉及多个基因多种信号通路调控的参与,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）相关通路是CRC靶向治疗当中一个比较受关注的靶点,EGFR拮抗剂西妥昔单抗和帕尼单抗,是CRC治疗的一线药物,然而KRAS基因突变导致这些药物的疗效较差。KRAS蛋白位于EGFR的下游,涉及EGFR下游的多条通路,突变会使KRAS蛋白持续处于激活态,并将信号不断的往下游发送,使下游的信号通路持续激活,进而导致肿瘤的进展,这使得作用靶点位于KRAS上游的EGFR拮抗剂失去作用。WNT通路是一个大的家族,在细胞再生、器官形成以及胚胎发育和调节体内组织稳态方面有着重要作用,WNT通路的过度激活是CRC进展的重要因素,对于在CRC患者治疗方面的研究非常具有探索价值。WNT信号通路的激活引起β-Catenin积累,β-Catenin是一种多功能的蛋白质,游离的β-Catenin可进入细胞核,其异常表达将导致核内cyclin D1、Axin2等基因发生持续表达,促进细胞增殖、侵袭和迁移以及肿瘤血管的生成等。在CRC患者当中,对于KRAS发生突变的这一部分患者,经常能检测到WNT通路中β-Catenin蛋白的过度表达,这提示KRAS突变可能直接或间接影响了 WNT信号通路的传导。然而对于WNT通路的过度激活和KRAS突变是否有关,目前对这方面的研究和报道仍较少。目的本次研究旨在探索KRAS突变与WNT信号通路之间的相关性,并研究β-Catenin表达的抑制对KRAS突变型肿瘤细胞增殖和凋亡的影响。方法本次研究的所有资料均来自我院的CRC患者,收集的资料包括患者的临床信息和组织标本,排除非首次手术以及术前即发生远处转移或者病理诊断不是CRC的患者后一共纳入了 206例研究对象。提取DNA,检查KRAS基因并记录其突变的情况。使用qRT-PCR方法扩增检测β-catenin mRNA和Cyclin D1 mRNA的表达情况,比较这两种蛋白的表达情况在KRAS突变和KRAS野生型结直肠癌患者间的差异。将发生KRAS突变的SW480结直肠癌细胞分成3组,分别为空白对照组、阴性对照组以及实验组。空白对照组不进行转染,阴性对照组转染si-control,实验组转染特异性β-catenin siRNA,用MTT法检测细胞增殖情况,Annexin-V/PI双染法检测细胞凋亡情况。结果本次研究检测了 206例患者的KRAS基因,37.8%的患者为突变性,62.2%的患者为野生型;β-catenin和Cyclin D1在KRAS突变型结直肠癌标本中的表达水平高于其在野生型中的表达水平（P＜0.05）,Cyclin D1在突变型中的表达水平高于其在野生型中的表达水平（P＜0.05）。与阴性对照组和空白对照组相比,实验组细胞增殖下降（P＜0.05）、凋亡升高（P＜0.05）。结论与野生型相比,β-catenin和Cyclin D1在KRAS突变型结直肠癌样本中的表达水平更高;对细胞β-catenin表达的抑制降低了 KRAS突变型结直肠癌细胞的增殖,促进了细胞的凋亡。
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