研究背景肝细胞癌（HCC）是最常见的肝恶性肿瘤,超过80%的肝细胞癌发生于肝硬化患者,提示肝硬化患者是肝癌的主要危险人群。肝硬化、肝癌患者早期症状较隐匿,而相关症状一旦出现,患者往往处于肿瘤晚期,对高危患者进行定期筛查,是提高肝癌检出率的前提。目前美国肝脏疾病研究协会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）建议对高危人群即6个月一次肝脏B超及AFP筛查。在临床工作中,我们发现根据指南建议,很多患者病情已处于晚期。缩短对肝硬化患者的筛查间隔,是否提高肝癌检出率、改善患者预后?这是我们临床值得探讨的热点。研究目的1.探讨筛查间隔时间对肝硬化相关性肝癌检测的影响。2.分析肝硬化相关性肝癌的临床特征。3.分析肝硬化相关性肝癌的预后。资料与方法第一部分肝硬化相关性肝癌的筛查研究对象:本研究以2016年1月至2020年1月在安徽医科大学第一附属医院住院肝硬化患者为研究对象,共计3000人。从回顾性收集的数据库中提取分析数据,其中包括患者的人口统计学。本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审核批准,患者均签署知情同意书。研究方法:根据我国《原发性肝癌诊疗常规2011版》诊断标准,排除标准:筛选时存在其他系统肿瘤;心、肺、脑、神经系统等疾病。收集肝硬化、肝癌患者病因信息。自患者入院时起为研究起点,按其筛查时间分为间隔3个月筛查组（A组）539例、间隔6个月筛查组（B组）1012例、间隔12个月筛查组（C组）1449例,筛查项目包括血清AFP及US,CT,MRI,随访至患者死亡或2021年1月。记录不同筛查时间组肝硬化患者例数,各组发现肝癌、小肝癌的例数;记录肝癌患者血清AFP值、US、CT、MRI发现肝癌的情况。同期随机选取本院就诊的41例肝硬化患者作为肝硬化组,记录血清AFP值。第二部分肝硬化相关性肝癌的临床特征研究对象:以第一部分收集的124例肝癌为研究对象,记录人口学资料,按肿瘤直径分小肝癌组（s HCC,41例）和非小肝癌组（non-s HCC,83例）。研究方法:肝癌的诊断依据我国《原发性肝癌诊疗常规2011版》、肝功能分级依据Child-Pugh分级标准、AFP≥20ng/ml为阳性诊断标准,记录血清AFP、HBV-DNA、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原时间（PT）;US、CT、MRI影像学资料。病理学资料:由病理科提供。第三部分分析肝硬化相关性肝细胞癌的预后研究对象:以第一部分收集的124例肝癌为研究对象（小肝癌组和非小肝癌组）。研究方法:记录不同筛查时间组内治疗情况（治疗方式、病灶有无消失）、死亡人数、存活人数、记录肝癌患者生存时间;小肝癌组与非小肝癌组治疗情况、死亡人数、存活人数。结果第一部分肝硬化相关性肝癌的筛查1.HCC筛查结果:共检出124例HCC,A组32例、B组38例、C组54例,A组HCC检出率5.9%（32/539）,B组检出率3.8%（38/1012）,C组检出率3.7%（54/1449）,与A组比较,A组检出率高于（B+C）组,差异具有显著性（P=0.020）;A组HCC检出率与B组比较,有差异（P=0.049）。其中s HCC 41例:A组21例、B组14例、C组6例。A组s HCC检出率3.9%（21/539）、（B+C）组s HCC检出率0.8%（20/2461）,A组s HCC检出率3.9%（21/539）显著高于（B+C）组（χ~2=31.186,P＜0.001）。2.AFP结果:124例HCC中,小于20ng/ml 68例、20-399ng/ml 27例、大于400 ng/ml 29例,AFP阴性率54.8%（68/124）。41例s HCC中,28例AFP小于20 ng/ml,AFP阴性率68%。通过ROC曲线等统计学分析得出的小肝癌最佳临界值为3.31ng/ml。3.影像学结果:经MRI检查47例,CT检查74例,B超检查3例。s HCC组:CT检查25例,诊断s HCC 21例,误诊为再生结节3例,血管瘤1例;MRI检查15例:诊断s HCC13例,1例微小肝癌漏诊,1例误诊为局灶性结节性增生;B超检查1例。non-s HCC组:CT检查49例:1例误诊为再生结节;MRI检查32例:无漏诊及误诊病灶;B超检查2例。第二部分肝硬化相关性肝癌的临床特征1.肝细胞癌危险因素:男性103例,占83.1%（103/124）;慢性乙型肝炎占72.6%（90/124）。2.肝癌临床分型:块状型61例,占49.2%;小肝癌:单发病灶占90.2%,肝右叶病灶占73.2%,血管侵犯1例,淋巴结转移3例。3.AFP结果:肝癌患者中,AFP阴性68例（54.8%）,小肝癌患者中AFP阴性28例（68.3%）。第三部分分析肝硬化相关性肝癌的预后1.筛查时间与预后:A组（间隔3个月）,B组（间隔6个月）,C组（间隔12个月）,平均生存时间分别为:（34.13±14.26）个月vs（27.84±10.93）个月vs（22.43±12.58）个月,三组比较差异有统计学意义（F=8.797,P＜0.001）。累积生存率A组为100%（32/32）,B组为97.4%（37/38）,C组为70.4%（38/54）,三组比较差异有统计学意义（χ~2=20.595,P＜0.001）。2.肿瘤直径（小肝癌组与非小肝癌组）sHCC组患者平均生存时间（35.68±12.95）个月,non-s HCC组平均生存时间（22.87±11.42）个月,两组比较差异有统计学意义（t=5.623,P＜0.001）。s HCC组累积生存率为100%（41/41）,non-s HCC组为79.5%（66/83）,两组比较差异有统计学意义（χ~2=9.732,P=0.002）。s HCC组病灶消失率为90.2%,non-s HCC组消失率为21.7%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。3.血清AFP水平3.1按AFP不同分组按AFP（ng/ml）水平分成3组:1组:＜20ng/ml,2组:20-399 ng/ml,3组:≥400ng/ml。1组患者中位生存期为29个月,2组患者中位生存期为23个月,3组患者中位生存期为20个月。比较采用多个独立样本秩和检验,3组间比较差异有统计学意义（卡方值=5.600,p=0.042）。3.2 AFP水平与存活关系以AFP水平与是否存活的关系分析:两者存在相关性（秩和检验Z=2.536,P=0.011）。4.治疗方式与预后4.1.s HCC组与non-SHCC组预后:sHCC组根治性治疗比例显著高于non-SHCC组（97.6%vs26.5%,P＜0.001）。s HCC组病灶消失率显著高于non-SHCC组（90.2%vs21.7%,P＜0.001）。s HCC组患者平均生存时间（35.68±12.95）个月,明显高于non-s HCC组（22.87±11.42）个月（t=5.623,P＜0.001）。s HCC组累积生存率为100%（41/41）,non-s HCC组为79.5%（66/83）,两组比较差异有统计学意义（χ~2=9.732,P=0.002）。4.2不同治疗方式对s HCC组预后:41例s HCC患者,接受SR24例,RFA15例,在随访时间内,全部存活,无法比较两种治疗方式的总生存率（OS）。手术无复发生存率（RFS）占100%,射频无复发生存率占80%,两者比较无差异。结论第一部分1.对肝硬化患者间隔3个月筛查,可提高肝癌总检出率及小肝癌检出率。2.AFP最佳临界值为3.31ng/ml,可减少小肝癌的漏诊,推荐使用3.31ng/ml用于小肝癌的筛查。3.肝癌筛查方法的选择包括AFP筛查,US、MRI和CT监测方法上的互补。第二部分1.男性（83.1%）,年龄大于50岁,乙型肝炎病毒感染（72.6%）是肝硬化人群发生癌变的危险因素。2.肝癌患者中AFP约50%阴性,小肝癌患者70%血清AFP阴性,提醒临床不能忽视AFP阴性肝癌的筛查;血清AFP水平与肿瘤直径呈相关性。3.小肝癌以单发、块状型、肝右叶病灶为主,但有血管浸润、淋巴结转移的风险。相比,大肝癌更易发生血管、淋巴结转移。第三部分1.肝癌筛查间隔、肿瘤直径、AFP水平、治疗方式均影响肝癌的预后。2.早期发现肝癌可以让更多患者获得根治性治疗的机会、延长生存期。