结直肠癌并发肠梗阻的风险因素分析及预后研究

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第一部分:结直肠癌并发肠梗阻风险因素分析目的:结直肠癌并发的肠梗阻是患者不良预后因素,除了肿瘤分期因素能够影响患者预后外,是否还有其他影响因素,暂未所知。我们通过倾向评分匹配(PSM)分析在均衡了肿瘤分期等因素后,进一步探索结直肠癌特异性炎症指标和肿瘤组织肠道菌群在结直肠癌并发肠梗阻和无肠梗阻患者中的差异及相关风险因素对患者预后的影响。方法:回顾性分析数据库中1470例结直肠癌患者,其中198例患者为结直肠癌并发肠梗阻,1272例患者为无肠梗阻。首先根据患者基线资料和肿瘤分期进行了PSM分析。然后选取与炎症相关的指标包括:术前中性粒细胞与淋巴细胞的比率(NLR),血小板淋巴细胞比(PLR),淋巴细胞单核细胞比(LMR),预后营养指数,全身免疫炎症指数(SII),天冬氨酸转氨酶与淋巴细胞比值指数(ALRI)评分,终末期肝病模型(MELD)评分等进行统计分析,筛选出与患者梗阻和预后相关的因素进行整合,构建CRC-特异性炎症因子评分(CRC-specific inflammatory score,CPIS);利用单因素和多因素logistic回归分析炎症指标与患者肠梗阻发生的关联。然后根据16S rRNA测序结果比较肠梗阻(N=29)和无肠梗阻(N=29)患者的肿瘤组织微生物群多样性和组成差异,采用Kaplan-Meier法分析差异菌群与患者总生存率的相关性。结果:(1):PSM后,328例患者被分为结直肠合并肠梗阻和无梗阻组两组。COX多因素回归分析结果显示:年龄,阳性淋巴结数量,输血是结直肠癌并发肠梗阻患者OS的独立预后因素。而年龄,围手术期输血,一期吻合,是结直肠癌并发肠梗阻患者DFS的独立预后因素。无肠梗阻组患者的总生存期明显优于梗阻组患者,但两组患者在肿瘤复发率(P=0.551)方面没有显著差异。(2):多因素Logistic回归结果显示LMR(β=-1.576,OR=0.207,P<0.001)、ALRI(β=0.018,OR=1.018,P=0.015)和预后营养指数(β=-0.067,OR=0.936,P=0.009)是患者发生肠梗阻的特异性炎症相关独立危险因素。基于β系数,生成预测模型CPIS:CPIS=-1.576×LMR-0.067×预后营养指数+0.018×ALRI。也是患者发生肠梗阻的独立预测因素。(3):合并肠梗阻的CRC患者肿瘤组织的微生物群落明显丰富于无肠梗阻患者,alpha多样性指数在两组患者中存在显著的统计学差异(P<0.01)。Beta多样性显示两组患者肿瘤组织的微生物独立分为两群,差异有统计学差异(P<0.05)。K-M生存曲线结果显示alpha多样性中高表达的厚壁菌门、低表达的变形菌门和高表达的拟杆菌门与CRC患者远期不良OS存在显著关联。结论:(1)除了肿瘤分期等临床特征外,影响患者预后的其他因素也很重要包括:年龄、围手术期是否输血、是否进行一期吻合、肿瘤标记物等以及其他未纳入的因素。(2)肠梗阻对结直肠癌的预后不良因素可能与炎症反应相关,但具体的机制有待进一步研究。(3)肠梗阻显著影响结直肠癌患者肿瘤组织中菌群的分布,不同细菌表达高低与患者的长期预后有关。第二部分:结直肠癌并发肠梗阻患者预后影响因素筛选及模型搭建目的:筛选影响结直肠合并肠梗阻预后的临床、病理和实验室检查等因素,并利用这些指标构建列线图模型来预测结直肠合并肠梗阻患者的预后,为患者的个体化治疗提供参考。方法:回顾性分析数据库中198例确诊的结直肠合并肠梗阻患者的数据,随机分为训练集和测试集,比较两个队列患者的各参数特征。采用Lasso回归和SVM-RFE的方法分别对患者DFS和OS预后指标进行筛选。然后绘制ROC曲线来分析和评估相关指标对患者生存预后的预测能力。结果:基于Lasso回归和SVM-RFE的筛选结果,最终选择包括:神经侵犯、TNM、分期、MCHC、CEA、LDH和CA199六个有价值的因素建立DFS的预测模型。采用时间依赖(TD)-受试者工作特征(ROC)分析来评估列线图预测1年、3年和5年DFS的有效性。在评估1年、3年和5年无复发生存时,通过训练集中ROC曲线下面积(AUC)测量的生存列线图的预测能力分别为0.856、0.847和0.824;在验证集中,分别为0.742、0.753和0.645。对于OS,选择了Lasso回归和SVM-RFE中的七个有价值的因素,包括:神经侵犯、TNM分期、MCHC、MPV、LDH、TBA和DBIL来建立预测模型。TD-ROC分析用于估计列线图预测1年、3年和5年OS的效率。在评估1年、3年和5年生存率时,在训练集中通过AUC测量的生存列线图的预测能力分别为0.841、0.857和0.862;在验证集中,分别为0.641、0.845和0.883。在结直肠合并肠梗阻患者中关于OS和DFS的校准曲线显示,在测试集和验证集中,预测和观察之间有很好的一致性,列线图的校准曲线与参考线无偏差,可信度较高。结论:影响结直肠合并肠梗阻患者OS和DFS的影响因素既包括肿瘤相关的TNM分期、神经侵犯,还包括其他非肿瘤因素:MCHC,MPV,LDH,CEA,CA199,TBA和DBIL;我们基于Lasso回归和SVM-RFE的筛选重要特征构建的生存列线图可以直观的展示这些结果,对结直肠合并肠梗阻患者的预后有更好的区分能力。
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