绝大多数生物遗传的基础是基因组DNA。目前研究发现,表观遗传信息也可以传递给后代。内外环境会影响表观遗传的机制。表观遗传的调控机制包括DNA甲基化、组蛋白甲基化等。组蛋白甲基化修饰在多种疾病发生中发挥重要作用,比如MLL-融合性白血病。MLL-融合性白血病多见于婴幼儿白血病和成人急性髓系细胞白血病（AML）以及急性淋巴细胞白血病（ALL）。在MLL融合性白血病中,MLL基因常与其他基因融合诱导嵌合蛋白的形成,调节转录和招募DOT1L。研究表明DOT1L作为一种甲基转移酶,能够催化组蛋白H3K79甲基化,DOT1L是MLL-融合性白血病的关键因子。故而研究细胞内外环境对DOT1L的影响,可能有助于MLL-融合性白血病的治疗。文献研究发现组蛋白甲基转移酶EZH2和ASXL1受到糖基化调节。我们前期研究结果也发现葡萄糖饥饿条件下DOT1L表达量下降,这提示我们糖基化修饰可能参与对DOT1L的调控,本论文对此进行探索并揭示了HBP途径调控甲基转移酶DOT1L稳定性的机制。首先我们通过实验检测了细胞在体外葡萄糖饥饿处理下,细胞内DOT1L蛋白水平的变化。结果发现葡萄糖饥饿会降低细胞内DOT1L蛋白含量。这种葡萄糖对DOT1L的调控并非是与AMPK或者糖酵解及有氧氧化相关,而是与HBP（己糖胺生物合成途径）相关。当敲低或过表达HBP关键酶或添加相关代谢产物处理细胞后,检测到DOT1L蛋白表达的改变。研究发现,当HBP受抑制时,DOT1L蛋白表达下降,反之则DOT1L蛋白表达上升。由于HBP终产物（UDP-GlcNAc）参与组蛋白糖基化修饰,故而我们进一步研究了OGT（糖基转移酶）、OGA（糖基水解酶）对DOT1L的调控。在对细胞进行了OGT、OGA基因敲低或过表达等处理后,结果发现,DOT1L糖基化之后蛋白水平上升;去糖基化后,DOT1L蛋白水平下降。通过质谱等实验,我们确定了DOT1L糖基化位点是其进化保守的C末端1511位丝氨酸。在确定了DOT1L可被糖基化修饰以及糖基化有助于其蛋白稳定性后,我们进一步研究了DOT1L糖基化促进其蛋白稳定性的机制。在使用了MG132抑制蛋白酶体之后,DOT1L的蛋白含量上升。并且在体外泛素化反应中发现,被糖基化的DOT1L蛋白,其泛素化水平下降。证明DOT1L糖基化修饰主要是通过抑制了蛋白酶体对其降解,从而促进其蛋白稳定性的增高,本研究还发现HBP可增强H3K79的甲基化水平,并且促进了DOT1L靶向的关键基因例如HOXA9和MEIS1的表达。对于DOT1L参与的MLL-融合性白血病,HBP或OGT都能促进其肿瘤细胞增殖。研究表明,当抑制HBP或者OGT时,细胞对DOT1L抑制剂的敏感性上升。本研究揭示了O-GlcNAcylation是DOT1L蛋白丰度的关键决定因素,并且揭示了葡萄糖代谢可能通过组蛋白甲基化影响恶性肿瘤进展的机制。该研究是细胞外刺激,尤其是葡萄糖对DOT1L的调控研究方面的重要补充。并且对MLL-融合性白血病的发生发展提供了新的理论,为临床上MLL-融合性白血病的诊断和治疗提供了理论基础和参考数据。