【摘 要】
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研究目的:体外探讨对克罗恩病（CD）治疗有效的药物联合使用对单核-巨噬细胞与T细胞的促凋亡作用;体内探讨6-硫代鸟嘌呤（6-TG）与5-氨基水杨酸（5-ASA）联合用药对DSS模型小鼠结肠炎的治疗效果;同时,收集临床资料探讨CD诊断和治疗在2005-2014年间的变化。内容和方法:（1）采用人急性白血病单核细胞系（THP-1）,培养液中分别添加青蒿琥酯（ART）和免疫调节剂（6-巯基嘌呤（6-MP
【基金项目】
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国家自然科学基金（81370509）；
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研究目的:体外探讨对克罗恩病（CD）治疗有效的药物联合使用对单核-巨噬细胞与T细胞的促凋亡作用;体内探讨6-硫代鸟嘌呤（6-TG）与5-氨基水杨酸（5-ASA）联合用药对DSS模型小鼠结肠炎的治疗效果;同时,收集临床资料探讨CD诊断和治疗在2005-2014年间的变化。内容和方法:（1）采用人急性白血病单核细胞系（THP-1）,培养液中分别添加青蒿琥酯（ART）和免疫调节剂（6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）或雷公藤甲素（TRIPT））,6-MP和柳氮磺砒啶（SASP）,流式细胞术检测联合用药与单独用药之间细胞凋亡水平的变化。（2）采用人急性白血病T淋巴细胞系（Jurkat）,培养液中分别添加ART和MTX、6-TG和SASP、MTX和TRIPT,流式细胞术检测联合用药与单独用药之间细胞凋亡水平的变化。（3）C57BL/6小鼠饮用3%葡聚糖硫酸氢钠（DSS）5天建立DSS结肠炎模型,单药治疗组6-TG 5μg/天或5-ASA 50mg/kg/天连续10天给药,联合治疗组6-TG（5μg/天）+5-ASA（50mg/kg/天）连续10天给药。观察和记录每日体重、大便性状等变化并进行疾病活动指数（DAI）评分。第10天处死小鼠,观察结肠组织大体情况、结肠长度和组织病理学改变。测定结肠组织中髓过氧化物酶（MPO）的活性。酶联免疫吸附试验（ELISA）分别测定结肠组织中白介素（IL）-12p70、肿瘤坏死因子（TNF）-α和干扰素（IFN）-γ的含量。提取肠粘膜固有层单个核细胞（LPMC）,流式细胞术检测树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MQ）和T细胞的数量及细胞凋亡比例的变化。收集小鼠结肠粘膜匀浆,Western Blot检测PPAR-γ的表达水平。（4）收集上海交通大学附属仁济医院从2005年1月到2014年12月的CD患者资料,分析临床表现、检查方法、药物治疗及手术等。结果:（1）ART与免疫调节剂（6-MP,MTX或TRIPT）联合促进THP-1凋亡的作用较单独用药更强。（2）ART与MTX联合、6-TG与SASP联合、MTX与TRIPT联合促进Jurkat凋亡的作用较单独用药更强。（3）6-TG与5-ASA联合用药较单独用药对小鼠DSS结肠炎有显著的治疗作用。造模后联合治疗组较单药治疗组的体重减轻少,在第七天到第十天的体重差异有统计学意义（P＜0.05）。造模10天后,联合治疗组小鼠的DAI评分、组织病理学评分和MPO活性较单药治疗组显著降低（P＜0.05）,而联合治疗组的结肠长度较单药治疗组显著变长（P＜0.05）。联合治疗组结肠粘膜中IL-12p70、TNF-α和IFN-γ含量较单药治疗组显著减少（P＜0.05）。联合治疗组LPMC中DC、MQ和T细胞的凋亡比例低于单独用药组。联合治疗组结肠上皮组织中PPAR-γ的表达量较6-TG治疗组显著上升（P＜0.05）,较5-ASA上升（P=0.054）。（4）在纳入的477例患者中,149例属于A组（诊断时间为2005-2009年）,328例属于B组（诊断时间为2010-2014年）。B组L1（回肠病灶）、B2（并发狭窄）、肛周疾病的比例及AZA和抗TNF-α单抗的使用率较A组显著升高,肠道手术的比例显著降低。Logistic回归分析提示L1、B2和肛周疾病的增加与与胶囊镜、小肠镜、CT/CTE和MRI/MRE的使用有关。结论:（1）在体外,不同药物联合促进THP-1和Jurkat凋亡的作用较单独用药更强。（2）在体内,6-TG与5-ASA联合治疗较单独用药可显著减轻DSS模型小鼠的结肠炎,其作用途径为联合用药可降低细胞因子IL-12、TNF-α与IFN-γ的水平而发挥免疫调节作用,且联合用药时PPAR-γ的表达量较5-ASA单独用药更高。（3）现代检查方法的应用增加了CD患者（特别是L1、B2和肛周疾病）的检出率,在病程早期使用AZA和抗TNF-α单抗有助于中断疾病自然进程,提高患者生活质量。
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