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背景与目的糖尿病发病率高,我国成人患病率达9.7%。T2DM患者在初诊时胰岛β细胞功能已丧失50%以上,且其功能会随着病程的延长逐渐减退,这已被英国糖尿病前瞻性研究United Kingdom Prospective Diabetes study,UKPDS)所证明。除此之外,T2DM患者肠促胰岛激素分泌较健康人下降,且胰岛α细胞分泌的胰高血糖素升高。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是肠道分泌的一种肠促激素,可促进胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素(Glucagon, GC)的分泌,抑制胃排空,发挥葡萄糖浓度依赖的降糖作用[5,6]；GC是由胰岛a细胞分泌的升糖激素,主要作用于肝细胞和脂肪细胞,能增加糖异生和糖元分解,其对葡萄糖和精氨酸等反应异常,Unger等认为GC绝对或相对过多也是造成糖尿病高糖血症的重要因素[7]。二基肽肽酶(DPP-4)抑制剂西格列汀通过作用于DPP-4,使内源性的GLP-1降解减少,增加内源性GLP-1浓度,增加胰岛素分泌。二甲双胍作为T2DM患者的一线用药,其己知的作用机制为抑制肝糖原的输出,同时促进外周组织对葡萄糖的利用,改善血脂水平,减轻体重,改善胰岛素抵抗,保护血管内皮,减轻组织糖化。最近有研究报道二甲双胍可以抑制DPP-4活性、改善脂毒性,然而二甲双胍是否有增加体内GLP-1浓度,降低GC水平的作用,少有报道。胰岛素注射直接增加体内胰岛素的含量,加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成,促进脂肪的合成和贮存,抑制脂肪的分解,促进蛋白质的合成,从而降低血糖。然而,在血糖控制稳定的情况下,二甲双胍、胰岛素对GLP-1和胰高血糖素具体影响如何?与西格列汀比较有无差异,引起了国内外学者的关注。本实验应用西格列汀、二甲双胍和胰岛素单药治疗初诊未治T2DM患者,比较三种药物的降糖效果；采用前后对照的方法观测三种不同的降糖药物对体内GLP-1和GC的影响,探讨他们的降糖新机制；组间对比三者对GLP-1和GC影响的异同。资料与方法1研究对象：根据1999年世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准选取初诊且未应用降糖药物治疗的T2DM患者120人(男78人,女42人)(平均年龄51.87±10.45岁、BMI25.93±3.67kg/m2)。2分组：随机分组。西格列汀组(SG)：40例,男26人,女14人,平均年龄52.34±9.12岁,BMI26.02±3.13kg/m2。二甲双胍组(MG)：40例,男27人,女13人,平均年龄51.56±9.68岁,BMI26.54±3.34kg/m2。胰岛素组(IG)：40例,男24人,女16人,平均年龄50.03±9.76岁,BMI25.87±2.25kg/m2,糖耐量正常组(NGTG):20例,男13人,女7人,平均年龄51.90±7.23岁,BMI22.44±2.06kg/m2。3研究项目：对入组的糖尿病患者行糖尿病教育,并签订知情同意书。测身高、体重、血压、血脂及HbA1c。OGTT,并留取标本检测空腹、30分、1小时、2小时和3小时的胰岛素,空腹和2小时GLP-1、GC;。4试验药物剂量：SG:口服磷酸西格列汀片,100mg/次,1/次/日,剂量不做调整。MG:二甲双胍起始用药剂量为500mg/次,2次/日,根据血糖变化调整药物剂量,最大剂量为1700mg/天；IG:根据血糖变化调整胰岛素用量。血糖控制目标为FBG小于7.0mmOl/L2hPPG小于1mmol/L。西格列汀组和二甲双胍组血糖不达标者,不再加用降糖药物,通过饮食控制及运动疗法实现达标5治疗时间：(12周。)6追踪：用药12周后复测上述研究项目。7统计：采用SPSS17.0软件处理数据,计量资料以均数士标准差(x±s)表示,组内治疗前后比较采用配对t检验,组间比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果1基线比较NGTG组和T2DM组年龄、性别无差异。NGTG:收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血糖指标、胰岛素水平、GC水平、HOMA-IR、甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均较T2DM组低,差异有统计学意义意义(P<0.05); HOMA-β和GLP-1含量均较T2DM组高,差异有统计学意义(P<0.05)。XG、MG和IG各指标基线值差异无统计学意义。2血糖指标治疗后SG、MG和IG的FPG、2hPG和HbA1c均较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。SG:FPG平均降低1.25±1.40mmol/1,2hPG平均降低3.12±1.95mmol/1, HbA1c平均降低0.94±0.71%,HbA1c≤7%达标率63%；MG：FPG平均降低1.87±0.66mmol/1,2hPG平均降低3.43±1.92mmol/1, HbA1c平均降低0.98±0.47%,HbA1c<7%达标率67%;IG:FPG平均降低2.22±±1.00mmol/1,2hPG平均降低4.044±1.65mmol/1, HbA1c平均降低1.49±±0.29%,HbA1c≤7%达标率84%。3GLP-1与GC三组用药后FGLP-1和2hGLP-1均较用药前升高,差异有统计学意义(P<0.05)。SG:FGLP-1平均升高7.74±4.23pmol/1(37.6%),2hGLP-1平均升高9.17±5.43pmol/1(45.4%)。MG:FGLP-1平均升高3.00±3.38pmol/1(14.4%),2hGLP-1平均升高3.09±2.57pmol/1(14.5%).IG:FGLP-1平均升高1.77±3.48pmol/1(8.6%),2hGLP-1平均升高1.67±3.25pmol/1(8.1%).组间比较,SG升高最显著,MG次之,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后,SG与NGTG相比FGLP-1和2hGLP-1无显著差异；MG和IG的FGLP-1和2hGLP-1均低于NGTG,差异有统计学意义(P<0.05)。三组用药后FGC、2hGC水平均较用药前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。SG:FGC平均下降5.85±2.17pmol/1(12.4%),2hGC平均下降5.48±3.65pmol/1,(11.8%)。MG:FGC平均下降2.06±4.13pmol/1(4.4%),2hGC平均下降2.68±3.68pmol/1(5.8%)。IG:FGC平均下降3.41±2.41pmol/1(7.1%),2hGC平均下降3.40±5.84mol/1(7.2%)。组间比较,SG:下降最显著,差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后三组FGC和2hGC水平均高于NGTG,差异有统计学意义(P<0.05)。4胰岛细胞功能及相关指标治疗后西格列汀和二甲双胍组HOMA-IR值均下降,差异有统计学意义(P<0.05)。三组HOMA-β值均较治疗前增加,差异有统计学差异(P<0.05),组间相比,IG升高更显著,MG次之,差异有统计学意义(P<0.05)。三组FIns和2hIns水平均较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较,IG胰岛素水平升高最明显,SG次之,差异有统计学意义(P<0.05)。5BMI、血压、血脂治疗后MG的BMI下降,差异有统计学意义(P<0.05)；SG与IG的BMI无显著差异(P>0.05)。治疗后三组SBP均较治疗前下降,MG和IG的DBP较治疗前下降,差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较,MG:SBP和DBP下降更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。SG和MG:治疗后TG、TC和LDL-C均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)；IG的TC、LDL-C显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较,MG:TC和LDL-C下降更显著,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1.西格列汀、二甲双胍、胰岛素单药治疗均能有效降低初诊T2DM患者的血糖,改善胰岛p细胞功能,胰岛素降糖效果和对胰岛p细胞功能的改善优于西格列汀和二甲双胍；2.二甲双胍可轻度的升高血浆GLP-1,降低GC水平,这可能是二甲双胍有效降低血糖的机制之一；3.西格列汀及二甲双胍单药治疗初诊T2DM患者有改善血脂代谢障碍及降压作用。